CASO CLÍNICO Femenino de 56 años Sin antecedentes heredo-familiares relevantes para el padecimiento. Tabaquismo positivo durante 38 años a razón de 2 paquetes-año, suspendido cuando inició la sintomatología. Etilismo negado. Antecedentes: Reparación de una aneurisma de la arteria cerebral medial izquierda 3 años antes. Tuvo un aneurisma de la arteria carótida interna derecha que fue reparado hace 2 años. No tiene déficit neurológico. Actualmente toma alprazolam PRN por ansiedad y usa un parche de nicotina.

CASO CLÍNICO Inició su padecimiento 3 meses previos a su ingreso con la presencia de tos no productiva. Durante los siguientes 2 meses presentó tos productiva, amarillenta con esputo teñido de sangre. Acudió con facultativo quien le realizó una Rx de tórax en la que evidenció un nódulo de 2.5 cm de diámetro en el ápice del pulmón derecho.

CASO CLÍNICO A la EF con signos vitales dentro de parámetros normales. No se palpa adenomegalia. Los campos pulmonares se auscultan limpios. No muestra alteraciones neurológicas. Los resultados de los laboratorios muestran elevación de la fosfatasa alcalina (116 U/L)

CÁNCER PULMONAR PRESENTA: Dr. Rafael Vera Urquiza PROFESOR TITULAR: Dr. Enrique Díaz Greene PROFESOR ADJUNTO: Dr. Federico Rodríguez Weber SUPERVISÓ: Dra. Tania Mora

EPIDEMIOLOGÍA MUNDIAL Cáncer más común en el mundo 1.5 millones de casos nuevos (2007) 12% de todas las causas de cáncer 1.35 millones de muertes (2007) Lung cancer is the main cancer in the world today, whether considered in terms of numbers of cases (1.2 million) or deaths (1.1 million), because of the high case fatality (ratio of mortality:incidence 5 0.9). Lung cancer remains the most common malignancy in the world. In 2007, an estimated 1.5 million new cases of lung cancer were diagnosed globally, accounting for approximately 12% of the global cancer burden. An estimated 1.35 million lung cancer deaths occurred in 2007. Several differences exist in lung cancer incidence according to geographic area.  Chest 2007;132;29S-55S

EPIDEMIOLOGÍA MUNDIAL Chest 2007;132;29S-55S

EPIDEMIOLOGÍA MÉXICO INEGI, 2004 Primer lugar de los tumores malignos 10.3% (cáncer del pulmón, tráquea y bronquios ) Mortalidad Hombres :15.5 / 100,000 habitantes (> 25 años) Mujeres 7.1 / 100,000 habitantes (> 25 años) INEGI, 2004

Razón de riesgo “lifelong” FACTORES DE RIESGO Tabaquismo: Principal factor de riesgo 90 % de los casos en mujeres 79 % de los casos en hombres RR 10 – 30 vs no fumadores Pasivo, también es FR 25% de los casos en los no fumadores Paquetes/año Razón de riesgo “lifelong” 1 < ½ 15 ½ - 1 17 1 – 2 42 >2 64 AFP, enero 2007 Lung Cancer. Jan 2000;27(1):3-18.

RIESGO RELATIVO DE DESARROLLAR CÁNCER PULMONAR FACTORES DE RIESGO RIESGO RELATIVO DE DESARROLLAR CÁNCER PULMONAR FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVO Tabaquismo en hombres 17.4 Tabaquismo en mujeres 10.8 Tabaquismo pasivo 1.5 Asbestos 1.2 – 2.6 Asbestos y tabaquismo 28.8 Minería 3-8 Radon (residencial) 1.1 - 2 MD Anderson Manual of Medical Oncology 2005

OTROS FACTORES DE RIESGO Humo de leña: OR 1.60 (95% CI 1.19-2.14) Exposición > 50 años Historia familiar : RR 1.8, 95% CI 1.6-2.0) Familiar de primer grado Inflamación crónica PCR > 3 mg/dL (HR 2.8, 95% CI 1.6-4.9) / 10 años Am J Ind Med. 2005 Apr;47(4):349-57 Br J Cancer 2005 Oct 3;93(7):825-33

OTROS FACTORES DE RIESGO Fibrosis pulmonar rate ratio 7.31, 95% IC, 4.47 a 11.93, p < 0.001 Infección por VIH RR, 4.5; 95% CI, 4.2-4.8 Dieta Beta-carotenos: 1.28 (IC 95, 1.04 a 1.57; p=0.02) Am J Respir Crit Care Med 2000 Jan;161(1):5-8. N Engl J Med 1996 May 2;334(18):1150-5 JAMA 2001 Apr 4;285(13):1736-45

OTROS FACTORES DE RIESGO EPOC [OR] = 1.4, 95% CI : 1.1-1.8 Deficiencia de Alfa-1-Antitripsina [OR] = 1.7; 95% confidence interval, 1.2-2.4 Tuberculosis [OR] = 2.1, 95% CI : 1.4-3.1) - Int J Epidemiol. 2001 Feb;30(1):118-24.

Susceptibilidad genética BIOLOGÍA MOLECULAR INTERACCIÓN Factores ambientales Susceptibilidad genética Carcinogénesis N Engl J Med 2008;359:1367-80

BIOLOGÍA MOLECULAR LESIÓN TISULAR INICIAL CAMBIOS GENÉTICOS Y EPIGENÉTICOS Mutaciones Pérdida de la heterozigocidad Promoción de la metilación CAMBIOS EN EL TRANSCRIPTOMA GLOBAL Inflamación Vías de apoptosis N Engl J Med 2008;359:1367-80

BIOLOGÍA MOLECULAR LESIÓN TISULAR PROLONGADA Proliferación no regulada VÍAS DE ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN CELULAR ABERRANTES Proliferación no regulada Apoptosis CAMBIOS PREMALIGNOS Displasia Evolución clonal CAMBIOS ADICIONALES Angiogénesis Invasión Cáncer Metástasis

BIOLOGÍA MOLECULAR N Engl J Med 2008;359:1367-80

PATOLOGÍA SEER Cancer Statistics Review 1975-2004 Cáncer de Pulmón Carcinoma de células no pequeñas (85%) Adenocarcinoma 38% (H37%, M 47%) Acinar Papilar Bronquioalveolar Sólido con moco Carcinoma de células escamosas 20% (H32%, M 25%) Células pequeñas Basaloid Carcinoma de células gigantes 5% (H18%, M10%) Neuroendocrino Células claras Linfoepitelial Rabdoide Carcinoma de células pequeñas 13% (H 14%, M 18%) SEER Cancer Statistics Review 1975-2004 N Engl J Med 2004;351:809-17.

PATOLOGÍA HARRISON, 17 ED Cáncer de células pequeñas (CPCP) Cáncer de células no pequeñas (CPCNP) Escaso citoplasma Abundante citoplasma Núcleo pequeño hipercromático Núcleo pleomorfo Cromatina fina Cromatina gruesa Nucléolo indistinto Nucléolo prominente Produce ACTH, AVP, PNA Mutación Rb (90%), p16 10% Mutación Rb (20%), p16 50%, KRAS 30%, EGFR 10% HARRISON, 17 ED

PATOLOGÍA Lancet Oncol 2008; 9: 676–82

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Chest 2007;132;29S-55S

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DISEMINACIÓN INTRATORÁCICA NERVIOS N. Laríngeo recurrente (2 – 18%) N.Frénico Plexo braquial (Pancoast) Tronco simpático PLEURA Y PARED TORÁCICA Dolor localizado (invasión 1ª o metástasis costal) Dolor pleurítico Derrame pleural (extensión pleural u obstrucción) VASOS Y VISCERAS Sx Vena cava superior (CPCP) Corazón (15%): pericardio (derrame y arritmias) Esófago: 2/3, disfagia Chest 2007;132;29S-55S

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Infiltra la raíz nerviosa 8va cervical y la 1° y 2° raíz torácica Cuadro clínico: Dolor Cambios en la temperatura cutánea Adelgazamiento muscular del dermatoma Síndrome de Horner (gánglio simpático) Chest 2007;132;29S-55S

MANIFESTACIONES CLÍNICAS METÁSTASIS EXTRATORÁCICAS HEPÁTICAS Tempranas (3-4% px) Tardías (50% px) Elevación de enzimas Ictericia, debilidad y pérdida ponderal ÓSEAS Dolor Elevación FA, Ca Presentación CPCNP (20%) Osteolítica > osteoblástica Vertebrales 30 – 40 % px con CPCP GLÁNDULAS ADRENALES Asintomáticas > sintomáticas Enfermedad diseminada 40% (autopsias) CEREBRALES Adenocarcinoma +++ > Primario = > riesgo 20 – 30 % (presentación) Acta Oncol 1997;36(3):301-6

MANIFESTACIONES CLÍNICAS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Hipercalcemia 2 – 6% presentación 8 – 12 % en el curso Escamoso Actividad PTH-like (PTH-rP) > metástasis SIADH 30 – 70 % px con ADH elevada 1 – 5 % px con síntomas CPCP +++ Producción ectópica Sx Cushing Producción ectópica ACTH 50 % de px PMOC (procesamiento aberrante) 1-5 % CPCP (avanzado) Carcinoide +++ Chest 2007;132;29S-55S

MANIFESTACIONES CLÍNICAS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS “Clubbing” Proliferación de tejido conectivo debajo de la matriz ungüeal 29% px Escamoso y adenocarcinoma Osteoartropatía hipertrófica Artropatía simétrica dolorosa Grandes articulaciones Neoformación del periosteo < 5% px CPNP NEUROLÓGICOS Lambert-Eaton (1.6%) Encefalopatía límbica (< 1%) Polineuropatía (< 1%) Mioclonía opsoclonus Neuropatía autonómica > CPCP, 4 – 5 % px, anticuerpos anti-Hu Chest 2007;132;29S-55S

TAMIZAJE Chest 2007;132;29S-55S

TAMIZAJE Chest 2007;132;29S-55S

EVALUACIÓN INICIAL DETERMINAR TIPO CELULAR: CPCP vs CPNP ESTADIO DE LA ENFERMEDAD ESTADO FUNCIONAL DEL PACIENTE

DIANÓSTICO AFP, 2007

DIANÓSTICO AFP, 2007; Chest 2007;132;29S-55S

ESTADIAJE AFP, 2007

ESTADO FUNCIONAL PFR: FEV1, DLCO < 80% AFP, 2007 CALCULAR RESERVA PULMONAR: V/Q PRUEBAS DE EJERCICIO CARDIOPULMONAR: VO2 max GA: SatO2 Valores predichos Post Qx: FEV1, DLCO < 40% VO2 max < 10 ml/kg/min SatO2 < 90% Alto riesgo de muerte o complicaciones Post-Qx AFP, 2007

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO CPCNP RECOMENDACIONES ESTADIO I - II LOBECTOMÍA O RESECCIÓN MAYOR SOBRE RESECCIÓN SUBLOBAR (IA) RESECCIÓN GANGLIONAR MEDIASTINAL PARA ESTADIAJE (IB) E IIB CON BUEN ESTADIO FUNCIONAL SE RECOMINETDA EL USO DE QTX ADYUVANTE BASADA EN PLATINO (IA) RTX : EN NO CANDIDATOS A QX (IB) EJEMPLO: (ANITA, 2006) 4 CICLOS: Vinorelbina (30 mg/m2 /semana) + cisplatino (100 mg/m2 el día 1 c/4 semanas) CHEST 2007; 132:234S–242S

TRATAMIENTO CPCNP RECOMENDACIONES ESTADIO IIIA CHEST 2007; 132:243S–265S QX: IIIA2  RESECCIÓN PULMONAR Y LINFADENECTOMÍA MEDIASTINAL (2C) QTX ADYUVANTE (CON BUEN ESTADO FUNCIONAL)  BASE EN PLATINO (IA) RTX ADYUVANTE: POSTERIOR A QTX, REDUCE RECURRENCIA LOCAL (2C) QTX + RTX: IIIA3  TX PRIMARIO (1B); AIII4 (1 A) CONCURRENTE, NO SECUENCIAL

TRATAMIENTO CPCNP RECOMENDACIONES ESTADIO IIIB CHEST 2007; 132:266S–276S QX + RTX : IIIB + ESTADO FUNCIONAL 0-1, PÉRDIDA DE PESO < 5%, SIN DERRAME PLEURAL MALIGNO  BASADA EN PLATINO (1 A); CONCOMITANTE (1 A); DIARIA (1B) RTX PALIATIVA: IIIB + POBRE ESTADIO FUNCIONAL O GRAN EXTENSIÓN (1 A)

TRATAMIENTO CPCNP RECOMENDACIONES ESTADIO IV CHEST 2007; 132:277S–289S QTX: Combinación de 2 medicamentes, un 3º no se recomienda (1 A) Bevacizumab (VEGF, mejora SO) + carboplatino y paclitaxel (1 A)

TRATAMIENTO CPCP RECOMENDACIONES CPCP CHEST 2007; 132:324S–339S No se recomienda PET de rutina (2B) Enfermedad avanzada: 4 – 6 ciclos QTX combinada cisplatino (combinable con etopósido ó CPT-11) ó carboplatino (1B) RTX adyuvante posterior a remisión QTX y RTX concomitante (1 B)

PRONÓSTICO N Engl J Med 2004;350:379-92.

SEGUIMIENTO RECOMENDACIONES CHEST 2007; 132:355S–367S Px Tratados con intención de curar: HC + EF + estudio de imagen: cada 6 meses x 2 años  cada año (2C) Aconsejar dejar de fumar, ofrecer tx farmacológica y conductual (1 A)

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO DEFINICIÓN Opacidad radiográfica única, esférica, bien circunscrita que mide < 3 cm de diámetro y está rodeada completamente de pulmón aireado CHEST 2007; 132:108S–130S

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO GENERALIDADES Prevalencia: 0.09 – 0.02 % de todas las Rx de tórax Se identifican cerca de 150,000 / año Nódulos malignos extirpados So a 5 años  80 % Condiciones benignas  carcinoma broncogénico Índice de neoplasias: 10 – 70 % Benignas: 80% granulomas infecciosos 10% Hamartomas N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO GENERALIDADES TC: Estándar Rx Tórax simple: S 50%, E 87 %, VPP93% (identificar calcificaciones) N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO PATRONES ASOCIADOS A MALIGNIDAD Espiculados o excéntricos Patrón en corona radiada N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO DATOS DE BENIGNIDAD Bordes homogéneos (suaves) Calcificaciones intra-nodulares Patrón central o laminar  granuloma Patrón en palomita de maíz  Hamartoma Estabilidad en los hallazgos por 2 años Calcificación y Grasa (Hamartoma) N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO CHEST 2007; 132:108S–130S

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO LESIÓN ESCALOPADA (PB INTERMEDIA) PATRÓN EN CORONA RADIADA (CPCNP) LESIÓN ESPICULADA (ADENOCARCINOMA) LESIÓN SUAVE, BORDES REGULARES, CON CALFICIACIÓN CENTRAL (HISTOPLASMA) N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO N Engl J Med 2003;348:2535-42

NÓDULO PULMONAR SOLITARIO CHEST 2007; 132:108S–130S

AVANCES TAMIZAJE: Ensayos de inmunohistoquímica o molecular en esputo para marcadores tumorales (p16 ink4a promoter hypermethylation y mutaciones del p53 en fumadores crónicos previo a la aparición de una neoplasia) Citometría de esputo automatizada Broncoscopía fluorescente Análisis de compuestos orgánicos en el aliento, probablemente más comunes en el cáncer pulmonar Análisis genómico y proteómico de las muestras de broncoscopía Microarreglos de proteína sérica para detección de marcadores moleculares

DIRECTRICES N Engl J Med 2008;359:1367-80.

CASO CLÍNICO N Engl J Med 2004;351:809-17. Se le realizó una TC de tórax en la que se identificó el nódulo sin mostrar linfadenopatias mediastinales o parahiliares En el USG de abdomen, la TC de cráneo y el rastreo óseo no mostraron anormalidades. Un PET scan mostró incremento en la captación de fludeoxiglucosa F 18 en el ápex del pulmón derecho. N Engl J Med 2004;351:809-17.

CASO CLÍNICO N Engl J Med 2004;351:809-17. Un mes previo a su ingreso se le realizó una broncoscopía y mediastinoscopia . En la broncoscopia no se reportaron anormalidades. La mediastinoscopia reveló un ganglio de tamaño normal, móvil, paratraqueal en el hemitórax derecho. El estudio transoperatorio mostró cáncer de células no pequeñas metastásico. El reporte de patología confirmó un carcinoma pulmonar de células grandes indiferenciado estadio IIIA (T1N2M0). N Engl J Med 2004;351:809-17.

CASO CLÍNICO Manejo: Quimioradioterapia concomitante Carboplatino 6 mg/mm/min en ciclos de 3 semanas Paclitaxel 50 mg/m2 SC/semanal Re-estadiaje: decremento en el tamaño nodular: 2.5  2 cm 12 semanas posterior a mediastinoscopia se realizó lobectomía superior derecha y linfadenectomía mediastinal 2 meses después: 2 ciclos de carboplatino y paclitaxel 42 meses después no había evidencia de enfermedad recurrente