FÁRMACOS EN EMBARAZO Y LACTANCIA Lesmes Chaves Alejandro Hernández Carolina Rivera Katherine Sancho Viviana Vargas

Cambios sistémicos del embarazo

Cardiovasculares Hipotensión supino Frecuencia cardiaca Gasto Cardiaco Eritrocitos Volumen plasmático Resistencia vascular Presión arterial (normaliza sem 16) Hipotensión supino

Respiratorios Volumen tidal Frecuencia respiratoria

PROCOAGULANTE Hematológicos Anemia fisiológica Factores XI y XIII Hb plasmática Anemia fisiológica Hay leucocitosis gracias a las catecolaminas y el cortisol. El embarazo es un estado procoagulante debido a un aumento de los factores de coagulación. Hay una anemia fisiológica por el aumento desproporcionado entre el volumen plasmático y los eritrocitos. PROCOAGULANTE Catecolaminas Cortisol

Gastrointestinales Progesterona Vómito Estrógeno Náusea Acidez Pirosis Alteración PFH Crecimiento Fetal La progesterona y el estrógeno disminuyen la presión del EEI, por lo que se promueve la pirosis. Se pueden alterar las Pruebas de Función Hepática en el embarazo, aumentando AST, ALT, bilirrubina entre otros, lo cual se debe tomar en cuenta al evaluar estas pruebas.

Renales TFG Diuresis Cl creat, ac urico Exc urea Creat sérica NU sangre TFG Diuresis Cl creat, ac urico Exc urea

Endocrinos Tamaño THBG Tiroxina PTH Resistencia a la insulina Corticoesteroides Resistencia a la insulina PTH Tiroxina Tamaño THBG

Medicamentos durante el embarazo

Farmacocinética Aumentar las dosis en embarazadas Albúmina se une a drogas ionizadas Aumento del aclaramiento Afecta la absorción de medicamentos orales Disminución vaciamiento gástrico y motilidad GI Aumento pH estomacal

Teratogenicidad Categoría A: Estudios controlados no muestran riesgo   Categoría B: No hay evidencia de riesgo en humanos Categoría C: No se puede descartar el riesgo Categoría D: Evidencia positiva de riesgo Categoría X: Contraindicado en el embarazo

Teratogenicidad Fase 1: Primeros 14 días después de la concepción. Todo o nada: aborto o no efecto Fase 2: Días 14 a 60 después de la concepción. Diferenciación celular y organogénesis. Periodos ventana específicos de susceptibilidad Fase 3: Días 60 al nacimiento. Menores efectos

Medicamentos durante la lactancia

Efectos en el lactante Baja dosis en leche Baja biodisponibilidad oral Debe excretar y secretar las sustancias por su cuenta. Los efectos en el lactante son muy pequeños, ya que las dosis en la leche son mínimas y si el medicamento tiene una baja F oral para la madre, también lo será para el lactante. A diferencia del embarazo, se debe tomar en cuenta que en el caso de los lactantes son ellos mismos quienes deben encargarse de excretar y secretar las sustancias del organismo, mientras que en el embarazo lo hace el materno.

Paso de los medicamentos a la leche Plasma Leche Difusión pasiva El transporte es por medio de la difusión pasiva por medio de las células del conducto mamario, por lo que la concentración plasmática del medicamento es directamente proporcional a la de la leche. Cuando se va eliminando el medicamento del plasma, este se devuelve de la leche hacia la sangre para equilibrar las concentraciones, es por ello que las madres deben alimentar a su hijo antes de la toma del fármaco y no después. El paso hacia la leche depende de la lipofilicidad en parte, ya que es más fácil para un medicamento liposoluble pasar por las células del conducto. Además hay mayor difusión en la primera semana, ya que las células están más separadas para permitir el paso de Igs y proteínas hacia la leche, estos días coinciden con la formación de calostro. Primera semana más paso

Paso de los medicamentos a la leche Menor unión Menor tamaño Los que tienen menor tamaño, son no ionizados y tienen menor unión a proteínas plasmáticas son los que pasan más fácilmente hacia la leche materna desde la sangre. No ionizados

Analgésicos

Analgésicos Acetaminofén Opiodes AINES

Acetaminofén Categoría B según la FDA Poca cantidad en la leche materna Metabolismo hepático: > Conjugación en la vía de sulfhidratación < Vía adulta de glucuronidación No se acumula Altas dosis: anemia materna y enfermedad renal fetal

Opiodes Codeína Meperidina (demerol) Oxicodona (percocet)

Opiodes Atraviesan barrera placentaria Se excretan en leche materna Academia Americana de Pediatría: compatibles con el embarazo y la lactancia

Opiodes Uso crónico: retardo del crecimiento y dependencia física. Preocupaciones*: Potencial de deterioro neonatal Depresión respiratoria neonatal (*últimas semanas u horas antes del parto) Madre debe estar pendiente de signos de depresión neurológica

AINES Excretados en cantidades pequeñas en la leche materna Bajo riesgo de efectos en el lactante Inhibidores de la síntesis de PGs Relacionados con el mantenimiento de la permeabilidad del ducto arterioso en el corazón fetal.

AINES No riesgo aumentado de: Defectos congénitos Bajo peso al nacer Parto prematuro Riesgo aumentado de aborto.

AINES Prolongación del embarazo en el 3er trimestre Cierre prematuro del ducto arterioso: HTP Problemas respiratorios Disfunción renal Anormalidades hemostáticas Complicaciones GI se agravan durante el embarazo

AINES Recomendación: Uso intermitente durante el embarazo (solo si es necesario) Dosis efectiva más baja posible Suspender 6-8 semanas antes del parto

Aspirina Categoría C Inhibidor irreversible de PGs (Tromboxano A) Constricción del ducto arterioso Secretada en leche materna Evitarse particularmente durante el tercer trimestre del embarazo y el amamantamiento

No usar dosis regulares de aspirina (150 mg/d) durante el embarazo Durante las primeras 16 semanas, no se detectó aumento en las malformaciones fetales. Aspirina gastrosquisis fetal No usar dosis regulares de aspirina (150 mg/d) durante el embarazo

documentar incrementos en el tiempo de coagulación. Aspirina Prevención de preeclampsia y RCIU: No a bajas dosis (60-100 mg). Necesario dosis altas: efecto positivo en la reactividad vascular y agregación plaquetaria documentar incrementos en el tiempo de coagulación. Bajas dosis: síndrome antifosfolípido.

Aspirina * Preocupación: acumulación en el neonato-sangrado Dosis bajas (60-100 mg) son seguras pero son muy bajas para un efecto analgésico Dosis más altas deben evitarse por el riesgo de abrupción placentaria y problemas de sangrado y gastrosquisis, Durante el embarazo la aspirina debería reservarse para mujeres con síndrome antifosfolípido OMS ha clasificado a los salicilatos como inseguros para uso de mujeres amamantando * Preocupación: acumulación en el neonato-sangrado

Aspirina Tx corto: pocos efectos dañinos Metabolito en la leche no es el que causa anormalidades de agregación plaquetaria (no preocupación por el sangrado a dosis nl) Tx crónico altas dosis: recordar que el acido salicílico tiende a acumularse en los infantes.

Aspirina Aunque el riesgo de la aspirina es bajo, acetaminofen y AINEs con vidas medias menores deben elegirse en lugar de esta para la analgesia en madres que amamanten

no es recomendado su uso después de la semana 32 de gestación Indometacina Inhibición reversible de la ciclooxigenasa Utilizada como tocolítico Puede causar constricción del ducto arterioso fetal en dosis tan bajas como 1 mg/kg oral. El efecto aumenta con la edad gestacional no es recomendado su uso después de la semana 32 de gestación

Indometacina Efectos adversos profundos en la función renal fetal disminución en la excreción urinaria oligohidramnios franca. Uso crónico oligohidramnios hipoplasia pulmonar muerte neonatal.

Compatible con lactancia Indometacina No se recomienda su uso por más de dos días después del primer trimestre. Compatible con lactancia

Anticoagulantes

Embarazo y su estado procoagulante Prevención y tratamiento en: Válvulas cardiacas mecánicas Valvulopatías con fibrilación auricular Prevención de complicaciones en mujeres con anticuerpos antifosfolípidos y otras trombofilias

A. Anticoagulantes orales: A.1. Cumarínicos- Warfarina A.2.Inhibidores directos de la trombina- Dabigatrán

A.1. Cumarínicos- Warfarina Inhibe la vitamina K-epóxido reductasa

Farmacocinética Absorción: oral. Distribución: T½: 25-60h y 99% unión a proteínas. Metabolismo: hígado y riñón. Eliminación: Renal y biliar.

Cruza la barrera placentaria y no pasa por leche materna. Riesgos asociados: Primer Trimestre: Aborto Embriopatía warfarínica: hipoplasia nasal, displasia punctuata de las epífisis de los huesos largos y hemorragia intracraneal

Segundo Trimestre: Secuelas neurológicas Periparto: Hemorragias durante el parto Distress respiratorio

A.2.Inhibidores directos de la trombina- Dabigatrán Inhibe directamente la trombina (Factor II) al unirse directamente al sitio de acción y por ende no hay paso de fibrinógeno a fibrina. No posee interacciones por citocromos o desplazamiento. Se considera clase C en embarazo

B. Anticoagulantes Parenterales B.1. Heparina no fraccionada. B.2. Heparinas de bajo peso molecular. B.3. Inhibidor del factor Xa. Fondaparinux

B.1. Heparina no fraccionada. La heparina no fraccionada activa la antitrombina III que inhibe la acción del factor Xa y por tanto no hay paso de protrombina a trombina Por su peso molecular alto, se une en un sitio especial a la antitrombina, lo que causa inhibición de: Trombina: que transforma el fibrinógeno a fibrina. Calicreína: que transforma el factor XII a factor XIIa para iniciar la vía intrínseca. Factores IXa, XIa, XIIa: que participan en la vía intrínseca.

SRE: rápido pero saturable. Farmacocinética Absorción: parenteral muy variable Distribución: Niveles pico -> 3h. T½ varía según la dosis: No cruzan la placenta Metabolismo: Sistema retículo-endotelial (SRE). Eliminación: SRE: rápido pero saturable. Renal: lento no-saturable.

Trombocitopenia benigna transitoria Al inicio de la administración de heparina, pero si la trombocitopenia es inducida por heparina producto de la respuesta de IgG (ocurre en un 3% de las pacientes) se requiere el reemplazo de la heparina por otro anticoagulante como por ejemplo el fondaparinux o ribaroxaban.

B.2. Heparinas de bajo peso molecular. De igual manera que las heparinas no fraccionadas, activa a la antitrombina III e inhibe la acción del factor Xa

Absorción: Parenteral. Farmacocinética Absorción: Parenteral. Distribución: Vida media mayor que HNF y no cruzan la placenta. Metabolismo: Sistema retículo-endotelial. Eliminación: Predominantemente renal. Se monitorizan mediante la cuantificación de niveles de antifactor Xa, no poseen traspaso placentario y no seles asocian efectos adversos fetales.

B.3. Inhibidor del factor Xa. Fondaparinux Activa a la antitrombina III e inhibe la acción del factor Xa y disminuye el paso de protrombina a trombina. Fondaparinux es parenteral y Rivaroxaban es administración oral.

Antidepresivos en el embarazo

La depresión perinatal es una complicación común y potencialmente seria que ocurre en el embarazo. Se estima que tiene una prevalencia entre 7% y 23%. Esto conduce a que Sertralina y Fluoxetina estén entre los 20 medicamentos más comunes administrados durante el primer trimestre del embarazo

Muchos se preocupan por los posibles trastornos sobre el feto en desarrollo ya que son pocas parejas las que planifican con anticipación y ya el feto ha podido ser influenciado por el medicamento en uso. También se ha notado que si las dosis de los antidepresivos se mantienen durante el embarazo, en el tercer trimestre la concentración plasmática se va a reducir, debido a los cambios fisiológicos que se presentan en el cuerpo de la mujer embarazada,

40 mg/d dosificación común Droga Dosis inicial Incremento de dosis Notas ISRS   Citalopram 20 mg una vez diaria Incrementos de 20 mg a intervalos de no menos de 1 semana hasta una dosis máxima de 60 mg/d 40 mg/d dosificación común Fluoxetina 20 mg/d en la mañana Si no hay mejoría clínica, aumentar en tractos de 20 mg hasta una dosis máxima de 80 mg/d dados cada mañana o BID Fluvoxamina 50 mg/d HS Aumentar 50 mg cada 4-7 d hasta 300 mg/d Dosis mayores a 100 mg/d deben ser divididas Paroxetina Aumentar 10 mg en intervalos semanales hasta una dosis máxima de 50 mg/d IRSN Venlafaxina 75 mg/d dividido en 2-3 dosis Incrementar en tractos de hasta 75 mg/d cada 4d hasta una dosis máxima de 225 mg/d Dividir la dosis diaria en BID o TID Duloxetina 40 mg/d, dado como 20 mg BID Puede incrementarse a 60 mg/d, dados como QD o dividida en BID No hay evidencia de que con dosis mayores a 60 mg/d sea beneficioso Otros Bupropion 200 mg/d, dado como 100 mg BID Puede aumentarse a una dosis máxima de 450 mg/d dividido en TID Dosis típica es 300 mg/d dividida en TID Mirtazapina 10 mg/d HS Puede incrementarse hasta una dosis máxima de 45 mg/d en intervalos de 1-2 semanas ISRS: Inhibidores selectivos de la recapture de serotonina IRSN: Inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina

Los recién nacidos expuestos a los ISRS y a los IRSN en el tercer trimestre pueden desarrollar síntomas que surgen como un efecto directo de la medicación o de un síndrome por descontinuación de la droga. Los síntomas reportados incluyen distress respiratorio, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de temperatura, dificultad para alimentarse, vómitos, hipoglicemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, tremor, nerviosismo, irritabilidad y llanto constante.

Cualquier decisión sobre la medicación psiquiátrica de una paciente debe hacerse en conjunto con el proveedor de salud mental.

Y en el periodo de lactancia… … Si una paciente desea amamantar a su hijo (a) durante la toma de ISRS debe hablar con su pediatra si nota síntomas como sedación, nauseas, pobre succión.

Compatibilidad con lactancia materna Razón leche:plasma Droga Compatibilidad con lactancia materna Razón leche:plasma % Dosis de exposición Efectos adversos reportados ISRS   Citalopram No 0.9-9.4 1.0-10.9 Cólicos, pobre succión, somnolencia e irritabilidad, insomnio, respiración irregular, trastornos del sueño, hipotonía, e hipertonía Escitalopram 1.7-2.7 2.9-8.3 Enterocolitis necrotizante Fluoxetina 0.1-6.1 0.8-16.3 Más frecuente: transitoria irritabilidad, trastornos del sueño, cólicos; hipotonía, sedación, succión pobre, fiebre, la hiperglucemia, glucosuria, cianosis periférica y la falta de respuesta a los estímulos Fluvoxamina Si 0.3-1.4 0.1-1.6 - Paroxetina  Sertralina 0.1-3.3 0.1-5.2 0.1-5.5 <0.1-3.6 Iirritabilidad, agitación, problemas de alimentación, nerviosismo Hipotonía, somnolencia, problemas de oído, problemas de crecimiento; síndrome de abstinencia tras el cese de la lactancia materna (agitación, pobre succión, llanto agudo, insomnio) IRSN Venlafaxina 1.6-5.2 3.5-9.2 Duloxetina Precaución 0.3 0.1 Otros Bupropion Mirtazapina 0.7-2.6 0.5-4.4 ISRS: Inhibidores selectivos de la recapture de serotonina IRSN: Inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina

Antibióticos

PENICILINAS * Diarrea

CEFALOSPORINAS Las IV e IM no son oralmente biodisponibles en el lactante.

MACRÓLIDOS ERITROMICINA AZITROMICINA Mayor concentración en leche materna Medicamento utilizado en niños. Niveles no clínicamente significativos.

AMINOGLICÓSIDOS

SULFONAMIDAS 1er y 2ndo trimestre 3r trimestre LACTANCIA Deficiencia de G6PD o hiperbilirrubinemia Sulfoxazole →menor concentracion

TETRACICLINAS Manchas en dientes Problemas óseos

¡¡¡¡NO DE PRIMERA LÍNEA!!!! QUINOLONAS VS. ¡¡¡¡NO DE PRIMERA LÍNEA!!!!

METRONIDAZOL Carcinogénesis Descartar leche 24 horas Metabolizado luego de los 6 meses.

CLORANFENICOL Supresión de médula ósea

GRACIAS!!!