Sandra Gabriela Flores Rico Mieloma Múltiple Sandra Gabriela Flores Rico

Definición Enfermedad renal Inmunodeficiencia Proteínas monoclonales Proliferación clonal de células plasmáticas malignas Proteínas monoclonales Lesiones osteolítcas Enfermedad renal Inmunodeficiencia

Edad media al diagnóstico: 62 años H y 61 M Epidemiología Es la segunda neoplasia hematológica mas frecuente, después del linfoma no Hodgkin en EUA. 1% de las enfermedades neoplasicas. 13% de las neoplasias hematológicas. Incidencia es de 5.6 casos por 100,000. Mayor prevalencia en raza negra. Sobrevida de 3-4 años. Edad media al diagnóstico: 62 años H y 61 M Rango 20-92 años Solo el 20% son < 40 años.

Desarrollo Multi-paso Gammopatía de significancia clínica indeterminada (MGUS) Mieloma Latente (SMM) Mieloma Sintomático Microambiente de MO fundamental para la progresión

Desarrollo Multi-paso MGUS: Esta presente en el 3% de la población > 50 años. Progresa a mieloma 1% por año. SMM: Progresa a mieloma 10% por año en los primeros 5 años de diagnóstico. 3% por año en los siguientes 5 años. 1.5% por año de ahí en adelante.

Alteraciones citogeneticas Aberraciones numéricas y estructurales por cariotipo: 40% diagnósticos de mieloma. FISH: Anormalidades cromosómicas en el 100%. Translocaciones primarias: Loci de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (cromosoma 14q32). t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20). Originan el estado temprano de MGUS (70%). Expresión de la familia de la Ciclina D y regulación del ciclo celular.

Alteraciones citogeneticas Aberraciones numéricas: Trisomías: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 y 21. Monosomías y deleciones parciales: 6, 13, 16 y 22. Otras: Alteraciones en MYC (ocurre en el 10-15%) Mutaciones en N o K RAS: 30-40% Metilación p16: 20 – 30% Mutación p53: 10%.

Clasificación clínica Disfunción de órgano relacionado c/mieloma Asintomático Sintomático MGUS Proteína M en suero < 30 g/L Células plasmáticas clonales < 10% en MO No hay daño a órgano o a tejido. Mieloma Asintomático Proteína M en suero > 30 g/L y/o Células plasmáticas clonales > 10% en MO. Mieloma Sintomático Daño a organo relacionado con Mieloma. (ROTI)

Related Organ or Tissue Impairment (ROTI) C: Hipercalcemia: Ca > 0.5 mg/dl normal o > 10.5 mg/dl. R: Insuficiencia renal: Crea > 2 mg/dl. A: Anemia: Hb < 10 g/dl o > 2 g/dl debajo valor normal. B: Enfermedad ósea: lesiones líticas, ostepenia severa, fracturas patológicas. Otros: Hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes (> 2 en 12m) Los anteriores fueron los criterios del Myeloma International Working Group 2003

Cuadro clinico Anemia: Normocítica Normocrómica. 73% de los pacientes, al diagnóstico, todos en el curso de la enfermedad: Causa: por infiltración de la MO o por IRC. Debilidad y fatiga. Normocítica Normocrómica.

Cuadro clínico Lesiones óseas: Se encuentran en el 80% de los recién diagnosticados. 58% Refieren dolor óseo, exacerbado por cambios de posición. Aplastamiento de los cuerpos vertebrales (dorso-lumbar): Acortamiento de la estatura. Parestesias: compresión radicular. Fracturas patológicas: En los huesos largos. Osteoporosis generalizada.

Cuadro clínico “Myeloma kidney” Alteraciones en la función renal: Se reporta hasta en el 20-40% de los pacientes. Daño tubular directo Sobrecarga de proteínas Hipercalcemia Deshidratación Medicamentos Nefrotóxicos Hiperuricemia

Cuadro clínico: Alteraciones en la función renal: IRA por deshidratación. Nefritis intersticial por depósito de calcio. Mayor susceptibilidad a nefrotoxicidad por fármacos: Aminoglucosidos Cisplatino Anfotericina B Ciclosporina A

Cuadro clínico Hipercalcemia Corregir Ca con albumina 30-40% de los pacientes. Traduce enfermedad en fases avanzadas. Es el hallazgo inicial en el 15% de los pacientes: Letargia Poliuria Polidipsia Constipación Nausea y vómito Corregir Ca con albumina

Cuadro clínico Síndrome de hiperviscosidad: Mielomas tipo IgA, por su polimerización. Hemorragias en mucosas. Trastornos visuales (disminución de la agudeza visual, con edema papilar) Neurológicos: Cefalea, vértigo, estupor.

Cuadro clínico Susceptibilidad a infecciones: Secundaria a hipogamaglobulinemia. Organismos encapsulados (25%): Streptococcus pneumoniae y Haemophilus Influenzae. Mas frecuentes: Bacilos gram negativos: 60%. Iniciar tratamiento empírico: Cefalosporinas 3ª generación y penicilinas de amplio espectro.

Diagnóstico Estudios de imagen: Esenciales para determinar la extensión y actividad de la enfermedad. Radiografía: Osteolisis Osteopenia Osteoesclerosis. Lesiones en “saca bocado”: Esqueleto axial Lesiones líticas excluyen el Dx: MGUS RMN: evaluación de compresión radicular y de plastocitoma solitario óseo. PET: detecta lesiones líticas pequeñas.

Diagnóstico Formación de Roleaux: Traduce altas concentraciones de proteína M sérica. Leucopenia y trombocitopenia características de enfermedad avanzada. Aspirado de MO: Normal: Celulas plasmáticas < 4% de células nucleadas. Plasmocitosis reactiva: Puede tener > 30-40% de células plasmáticas: Enfermedades autoinmunes Infecciones virales Carcinoma metastásico

Diangóstico Aspirado de MO: Por lo anterior, es necesario diferenciar células plasmáticas con inmunoglobulinas monoclonales en el citoplasma. Tinción c/inmunohistoquímica. Estadificación de Bartl Bajo Células pequeñas Marschalko Intermedio Polimorfo Asíncrono Alto Blastico Sarcomatoso Diferenciar.. Asincróno Leucemia monoblástica aguda Blástico Polimorfo Mielofibrosis primaria Bajo grado Linfoma B bajo grado

Grado Intermedio: Polimorfo Diagnóstico Bajo grado Grado Intermedio: Polimorfo Grado alto: Blástico

Diagnóstico Determinación de proteína M: Electroforesis de proteínas sérica o urinaria. Tipos de proteína M: IgM (mas común): 55% IgA 22% Solo cadenas ligeras 18% Biclonal 1% IgM < 1% 1% de los mielomas son No secretores Proteína de Bence-Jones 80% de los pacientes

Diagnóstico: Inmunofijación: Determina el tipo de proteína M Es el Gold estándar Detecta: Sérica: > 0.2 g/L Urinaria: > 0.04 g/L La cuantificación de proteína M: Marcador de actividad y respuesta a tratamiento.

Diagnóstico Inmunofenotipo: Identifica células plasmáticas neoplásicas en aquellos NO secretores. Mas comunes: CD 138 y CD 38. CD 56: Indicativa de malignidad. CD 117: Características clínicas favorables y CD 45 agresivas. CD 19: Raro en los mielomas, hace dx dif con linfomas de celulas B y diferenciación plasmocítica.

Diagnóstico Inmunohistoquímica: Permite determinar la extensión y patrón de infiltración: CD 138 También marca: Tumores epiteliales y linfomas plasmablástico e inmunoblásticos. Cyclina D1: 30-45%

Determinación de b2 microglobulina Diagnóstico Determinación de b2 microglobulina Refleja el intercambio tumoral y la función renal. Sistema de Estadificación Internacional: Estadio I: b2 microglobulina < 3.5 mg/L, albúmina sérica > 3.5 g/dl Estadio II: b2 microglobulina < 3.5 mg/L + albúmina sérica < 3.5 g/dl o b2 microglobulina de 3.5 a 5.5 mg/L. Estadio III: b2 microglobulina > 5.5 mg/L

Diagnóstico Otros marcadores: Proteína C reactiva IL- 6 LDH elevada en aquellos pacientes con involucro ganglionar: Mal pronóstico.

Factores de mal pronóstico: Uno de los siguientes Hipodiploidia t(4;14) o deleción 17p13 Niveles altos de b2 microglobulina o LDH Sistema de Estadificación Internacional III Sistema de Estadificación Internacional Estadio I: 62 meses Estadio II: 44 meses Estadio III: 22 meses

Factores de mal pronóstico

Tratamiento Tratar inmediatamente: Enfermedad sintomática. Asintomáticos: Observación clínica. Tratamiento temprano no ha demostrado beneficio. Determinante: Edad < 65 años sin datos de insuficiencia renal, cardiaca, hepatica o pulmonar son candidatos a trasnplante.

Tratamiento Terapia de inducción en candidatos a transplante: Talidomida, lenalidomida o bortezomib. 3 a 6 ciclos en la terapia de inducción. La combinación con dexametasona, respuesta completa (Doble esquema): Talidomida: 8% Bortezomib: 15% Lenalidomida: 16%

Tratamiento Triple esquema: Bortezomib + Dexametasona + ...: Doxorubicina: 7% Ciclofosfamida: 39% Talidomida: 32% Lenalidomida: 57% Dosis de dexametasona es variable: 160 mg/mes Altas dosis de dexametasona: 480 mg/mes Hipercalcemia Compresión radicular Falla renal incipiente Dolor intenso

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