SOP y Otros Hiperandrogenismos. De Stein-Leventhal a la Actualidad Dr. Santiago Palacios Instituto Palacios, Salud y Medicina de la Mujer Antonio Acuña, 9 - 28009 Madrid Teléfono 91 578 05 17 E-mail: ipalacios@institutopalacios.com www.institutopalacios.com 2012-01-25

CONTENIDO INTRODUCCIÓN DEFINICIONES EPIDEMIOLOGIA FACTORES DE RIESGO ETIOLOGIA Y PATOGENIA CUADRO CLINICO DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO DIFERENCIAL TRATAMIENTO 2012-01-25

SOP Existe en el 5-10% de las mujeres Consecuencias: La causa más frecuente de infertilidad Alteraciones menstruales, hirsutismo y alopecia Alteraciones metabólicas 30-50% desarrollan intolerancia a la glucosa o diabetes Síndrome metabólico 2-3 veces más que la población normal Infarto de miocardio el doble que la población normal 2012-01-25

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Criterios de SOP National Health Institute 1990 ESURE / ASRM 2003 En orden de importancia: Hiperandrogenismo Disfunción Menstrual Exclusión de otros casos de hiperandrogenismo ESURE / ASRM 2003 Presencia de 2 de los 3 criterios, después de la exclusión de otras causas de hiperandrogenismo Oligo y/o Anovulación Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio Ovario poliquístico con al menos 12 folículos. Todos menores de 9 mm. AE / PCOS 2008 Presencia de los 3 criterios Hiperandrogenismo: Hirsutismo, acné o hiperandrogenismo de laboratorio Disfunción ovárica: Oligo-Anovulación y/o ovarios poliquísticos por ultrasonidos Exclusión de otras causas de hiperandrogenismo 2012-01-25

Ovarios poliquísticos NIH 1990 _ ROTTERDAM 2003 AE-PCOS 2008 Tabla 1: Posibles fenotipos del Síndrome de Ovario Poliquístico, con base en la presencia o ausencia de hiperandrogenismo, hirsutismo, oligo-anovulación y ovarios poliquísticos Cuadro Clínico 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Hiperandrogenismo + - Hirsutismo Oligo-anovulación Ovarios poliquísticos NIH 1990 _ ROTTERDAM 2003 AE-PCOS 2008 Adaptado de Azziz. AE-PCOS Society report on PCOS phenotype. Fertil Steril 2008. 2012-01-25

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La Ecografía no es un método diagnóstico para este trastorno Epidemiología Endocrinopatía más común en mujeres en edad reproductiva 5– 10 % de la población general 8 – 25 % de las mujeres tienen poliquistosis ovárica por ecografía 14 % de mujeres qué toman anticonceptivos presenta imágenes ecografías características La Ecografía no es un método diagnóstico para este trastorno 2012-01-25

CONTENIDO INTRODUCCIÓN DEFINICIONES EPIDEMIOLOGIA FACTORES DE SOSPECHA ETIOLOGIA Y PATOGENIA CUADRO CLINICO DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO DIFERENCIAL TRATAMIENTO 2012-01-25

Factores de SOSPECHA Alteración heterogénea con factores ambientales y genéticos Mujeres en periodo reproductivo Presencia de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y alopecia) Disfunción ovulatoria Ovarios poliquísticos Historial familiar SOP Vida sedentaria / sobrepeso / obesidad Hiperinsulinismo / resistencia a insulina Antecedentes de nacimiento intrauterino / retardado / pubertad precoz 2012-01-25

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Etiología y Patogenia Genética Hipótesis de LH Hipótesis insulínica Hipótesis del defecto ovárico de síntesis de esteroides Hipótesis del bloqueo de acción del FSH 2012-01-25

Genética Patrón Autosómico – Dominante (Poligénico) (Multifactorial) Genes estudiados CYP11 (Síntesis de esteroides). 3 genes relacionados con la síntesis de esteroides 17 beta hidroxilasa VNTR (Regulación de la insulina).( numero variable de repeticiones en tandem CAPN5 y CAPN10 (Regulación celular, através de una proteína Calpains)( movilidad y progresion del ciclo celular) 2012-01-25

HIPÓFISIS HIPOTÁLAMO ESTRÓGENOS ANDRÓGENOS ANOVULACIÓN AROMATASA Tej. adiposo 2012-01-25 Aldrighi JM. Endocrinología Ginecológica – Aspectos Contemporáneos

ACCIÓN INSULÍNICA Producción de Andrógenos HÍGADO Testo. Libre HIPÓFISIS 2012-01-25 Aldrighi JM. Endocrinología Ginecológica – Aspectos Contemporáneos

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Cuadro Clínico Disfunción Menstrual Disfunción Ovulatoria Oligo - amenorrea 75 – 85 % Disfunción Ovulatoria Anovulación ovárica 20 – 50 % Hiperandrogenismo Hirsutismo 65 – 75 % Acné 15 - 25 % Alopecia 10% Obesidad Visceral 50 % Acantosis Nigricans 2012-01-25

2012-01-25 Escore de Ferriman e Gallwey Modificado 58

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Diagnóstico de SOP Hormonas Resistencia a la insulina Síndrome metabólico Ecografía ovárica 2012-01-25

Perfil Hormonal para Diagnóstico de SOP REFERENCIA* CONSIDERACIONES DHEA 5000 pg/ml Gran inestabilidad y variación diurna. Uso limitado, cuando se aisla, para diagnóstico de SOP DHEA-S 3000000 pg/ml Está asociada con el aumento de otros andrógenos circulantes, no reflejando sólo la esteroidogénesis de la corteza suprarrenal en pacientes con SOP ANDROSTENEDIONA 1.900 pg/ml Aumento de alrededor del 10% en el diagnóstico de laboratorio de hiperandrogenismo TESTOSTERONA TOTAL 400 pg/ml Puede no reflejar la actividad biológica en el tejido diana, en función del número de receptores, las vías de señalización y la actividad de 5-reductasa TESTOSTERONA LIBRE 2,4-45 pmol/L La dosis por radioinmunoensayo no es segura, necesitando evaluar el índice androgénico. (Test. Total/SHBG x 100)** 17OH PROGESTERONA Fase Folicular 400-1,020 pg/ml Fase lútea 1260-4280 pg/ml Contracep. hormonal 140-1110 pg/ml 2-5 ng/ml: prueba de estimulación con ACTH >5 ng/ml: confirma diagnóstico de HAC SHBG 22-130 nmol/L Puede ser considerado como marcador sustituto de insulina, ayudando al diagnóstico de resistencia insulínica *Variación dependiendo del analizador utilizado. Un análisis sérico no puede mostrar hiperandrogenismo bioquímico en suero en 20 a 40% de las mujeres con SOP ** Testosterona total medido por cromatografía y espectrofotometría para mejorar la fiabilidad 2012-01-25

Diagnóstico de laboratorio para resistencia insulínica Glucemia (mg/dl) Insulina (µU/ml) Glucemia (mg/dl) x Insulina (µU/ml)/ 405 INDICE HOMA ( homeostasis model assistment) 2h después de la ingestión de 75 g de glucosa ≤4,5 ≥3 100-150 RI probable 151-300 RI >300 RI grave Diagnóstico clínico para resistencia insulínica Triglicéridos >200 mg/dl IMC ≥ 28,7 IMC ≥ 27,5 + antecedente familiar de primer grado para Diabetes Mellitus HOMA IR, (insulina/ayunas x glucosa/ayunas) /405, expresada la insulina en uU/ml y la glucosa en mg/dl (405 debe ser reemplazado por 22,5 cuando la glucosa es expresada en mmol/L) 2012-01-25

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Diagnóstico Diferencial Hiperplasia adrenal congénita de evolución tardía Hiperprolactinemia > 25ng/ml Disfunciones tiroideas Tumores productores de andrógenos Síndrome de Cushing Hirsutismo Ideopático Andógenos normales ???? Ovárico normal <2ng/ml = no >5ng/ml = si 2-5 estímulo con ACTH 170H progesterona 2012-01-25

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Resistencia insulínica SOP Irregularidad Menstrual Hiperandrogenismo Resistencia insulínica Anovulación e infertilidad 2012-01-25

Tratamiento de Irregularidades Menstruales (Protección Endometrial) Anticoncepción combinada Progestagenos solos 2012-01-25

Hirsutismo Acetato de Ciproterona (Androcur) Progestágeno derivado de la 17-alfa-hidroxiprogesterona Inhibe la LH Inhibe la 5--reductasa Se une al receptor androgénico del folículo pilosebáceo Astenia, ↓ libido, somnolencia, mastalgia, depresión Mejoría del hirsutismo progresivo en el tiempo: A los 48 meses de tratamiento mejoría del 72 % (escala Ferreman) 2012-01-25

ACTIVIDAD ANTI-ANDROGÉNICA DE LOS PROGESTÓGENOS 2012-01-25

Hirsutismo Espironolactona Antagonista de la aldosterona Inhibe la esteroidogénesis adrenal y ovárica Compite con el receptor de Andrógenos Inhibe la acción de 5--reductasa Dosis inicial  100 o 200 mgr /diarios. Posterior  50 mgr/día ↑ Diuresis, hipotensión, hiperpotasemia, sangrado uterino anormal Mejora del 40-57% a los 12 meses 2012-01-25

Hirsutismo Finasterida Inhibe la acción de 5--reductasa Dosis  5 mgr /día (1 mgr para alopecia) Debe darse con anticonceptivos No efectos secundarios No superior a las anteriores 2012-01-25

Resistencia a la Insulina Metformina Sensibiliza la acción de la insulina Dosis  1700 mgr/día, 850 mgr/2 veces día Dosis mas bajas e ir subiendo Dolor abdominal, flatulencia, diarrea Peor resultado sola que EE+Ciproterona y Metformina Se usa combinada con Citrato de Clomifeno para la inducción de la ovulación. Segura en el embarazo 2012-01-25

Infertilidad Citrato de Clomifeno Anti-estrógeno con efecto de retroalimentación Dosis  50 a 150 mgr/día durante 5 días (5 al 9, o 3 al 7) / 4-6 meses Gestación múltiple, alteraciones visuales, aumento de volumen abdominal Se debe asociar a la Metformina si no hay resultados 2012-01-25

Manifestación clínica Medicación Posología usual Consideraciones Irregularidad menstrual, acné e hirsutismo Etinilestradiol 35 mug + Ciproterona 2 mg 1 cp/día, por 21 días. Pausa de 7 días Amplia aplicación, investigar perfil lipídico y glucosa Irregularidad menstrual Acetato de medroxiprogesterona 5 mg del 14º al 28º día del ciclo Impacto metabólico Hirsutismo Ciproterona 50 mg 1cp/día, del 1º al 14º día del ciclo Asociar un contraceptivo Espironolactona 100 a 200 mg/día, contínuo Pueden ocurrir spottings Finasterida 5 mg 1cp/día, contínuo Flutamida 250 mg 1cp/día Hepatotóxico, teratogénico Mejor para alopecia Análogos de GnRH IM: Leuprolide, 3,75 mg/mes SC: Goserelina 3,6 mg/ 3/3 meses Asociar terapia addback Tratar hasta 6 meses Eflornitina 13,9% Aplicar dos veces por día Sólo por la cara Acné Peróxido de benzoíla 4% u 8%, aplicar por la noche Fotosensibilidad e irritación Usar protector solar Ácido azelaico 20%, aplicar 2 veces por día Embarazo categoría B fotoprotector Clindamicina tópico Tópico: gel 1% (10mg/ml) Aplicar 2 veces/día Más eficaz asociado con peróxido de benzoíla Ecritromicina Tópico: gel 1,5 a 4%, 2 veces/día Oral 250 a 750 mg 12/12 horas Embarazo categoría B, efectos gastrointestinales Resistencia insulínica Metformina 500 y 850 mg 1000 a 1700 mg/día, dividido en dos tomas Comenzar con dosis bajas Roziglitazona 4 mg Aumentan eventos cardiovasculares Pioglitazona 45 mg Teratogénica Infertilidad Citrato de Clomifeno 50 a 150 mg/día por 5 días Iniciar entre 1º y 5º día del ciclo USG seriado: SOP tiene mayor riesgo de hiperestímulo ovárico Tamoxifeno 20 mg, por 5 días Iniciar entre 3º y 5º día del ciclo Menor efecto adverso en endometrio Letrozole 2,5 mg del 3º al 7º día del ciclo No aprobado por la FDA Gonadotrofinas (urinaria purificada o recombinante) 37,5 a 75UI por día Control ultra-sonográfico cada 2 ó 3 días 2012-01-25

Repercusiones Sistémicas Metabólicas Aumento al doble de infartos de miocardio Oncológicas 3 veces más cánceres de endometrio 3 a 4 veces más cánceres de mama Psicológicos Cosméticos Reproductivos 2012-01-25

Conceptos a desarrollar Adiponectina  Es un factor protector que limita la proliferación celular SOP está ↓ IGF I  Estimula receptores celulares. Induce un crecimiento desordenado (SOP está ↓) La adiponectina es una hormona sintetizada exclusivamente por el tejido adiposo que participa en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos El IGF-1 es una hormona similar en estructura molecular a la insulina. El IGF-1 es un mediador principal de los efectos de la hormona del crecimiento (GH) 2012-01-25