Fármacos que afectan función respiratoria Cátedra de Farmacología

Factores asociados a enfermedades respiratorias germenes

Bloqueantes y antagonistas celulares Estimulantes respiratorios Fisiopatogenia de las enfermedades respiratorias Broncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

Fármacos que afectan función respiratoria Broncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

Broncodilatadores Adrenérgicos Xantinas Anticolinérgicos

Sistema nervioso simpático ojo corazón 8 vasos Bronquios denervados 12 Ganglio celíaco píloro Médula espinal gland. suprarrenal riñón y uréter intestino 5 válvula ileocecal Plexo hipogástrico esfínter anal 5 detrusor vesical

Receptores adrenérgicos Receptor Tejido Respuestas 1 músculo liso vascular contracción músculo liso genitourinario contracción hígado glucogenólisis músculo liso intestinal relajación corazon  contractilidad, arritmias 2 páncreas  sec insulina músculo liso vascular contracción 1 corazón  contractilidad, arritmias riñon  secreción de renina 2 músculo liso (vasos, bronquios, gastroint, genitourin) relajación músculo estriado glucogenólisis hígado gluconeogénesis 3 tejido adiposo lipólisis

Neuroefección 1 2 3 4 ACCION NA NA NA NMN NA tirosina dopa dopamina VARICOSIDAD DEL NERVIO SIMPATICO CELULA EFECTORA 1 NA NA 2 tirosina  NA dopa RECEPTOR ADRENÉRGICO NA dopamina NA NA ACCION NA NA  NA NMN MAO 3 COMT 4 AcDHM

Fármacos adrenérgicos Catecolaminas endógenas Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina Agonistas -adrenérgicos No selectivos: Dobutamina, Isoproterenol Selectivos(2):Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina, Formoterol, Salmeterol Agonistas 1- adrenérgicos (Fenolaminas) Metoxamina, Fenilefrina, Mefentermina, Metaraminol Agonistas 2- adrenérgicos Clonidina, Apraclonidina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz Fenilaminas Anfetamina, Metanfetamina, Metenfenidato, Pemolina, Efedrina, Seudoefedrina, Fenilpropanolamina Aminas heterocíclicas Nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina

Fármacos adrenérgicos Agonistas -adrenérgicos Selectivos(2) corta duración (4-6 hs): Salbutamol, Fenoterol,Terbutalina larga duración (8-12 hs): Formoterol, Salmeterol A dosis alta se pierde la selectividad (2) En aerosoles (forma preferida de aplicación), producen broncodilatación efectiva Aplicaciones terapéuticas: síndromes bronquiales obstructivos Efectos adversos: temblor, taquiarritmias, taquifilaxia (regulación decreciente recept)

ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACION SALBUTAMOL O ALBUTEROL FENOTEROL TERBUTALINA

ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACION SALBUTAMOL (Ventolin®, Respiran®) gotas para nebulizar (10 gotas = 2,5 mg) aerosol (1 disparo o puff = 100g) FENOTEROL (Berotec ®) gotas para nebulizar (20 gotas = 2,5 mg) aerosol (1 puff 100 g o 1 puff = 200 g)

ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACION SALBUTAMOL + IPRATROPIO (Combivent®) gotas para nebulizar 2,5 mg salbutamol 1 amp 500g ipratropio aerosol o spray 100 g salbutamol 1 puff 20 g ipratropio

DISPOSITIVOS PARA INHALACION Inhaladores dosimetrados aerosoles: cilindro polvo seco: turbuhaler rotadisk espaciadores: no valvulados valvulados Nebulizadores jet ultrasonicos

Circulación sistémica BOCA Y FARINGE 90% 10 % Absorción intestinal Circulación sistémica Efecto de primer paso Efectos colaterales sistémicos

ß2 AGONISTAS DE CORTA DURACION USO RECOMENDADO Alivio inmediato de los sintomas Prevención de asma inducida por ejercicio Morbimortalidad ? EFECTOS COLATERALES . Temblores musculares . Taquicardia . Hipocalemia . Agitación . Hipoxemia

ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACION SALMETEROL FORMOTEROL

ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACION SALMETEROL (Serevent®) aerosol (1 disparo o puff = 25g) FORMOTEROL (Tempus®) aerosol (1 disparo o puff = 12g)

ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACION SALMETEROL + FLUTICASONA (Seretide®) 125 (1 disparo o puff = 50g SALMETEROL 125 g FLUTICASONA 250 (1 disparo o puff = 50g SALMETEROL 250g FLUTICASONA 500 (1 disparo o puff = 50g SALMETEROL 500g FLUTICASONA

ß2 AGONISTAS DE LARGA DURACION USO RECOMENDADO Dosis moderada/alta de corticoides inhalatorios Asma nocturna Asma inducida por ejercicio Manejo crónico del asma

Broncodilatadores Adrenérgicos Xantinas Anticolinérgicos

Broncodilatadores: xantinas Metilxantinas Teofilina Cafeína Teobromina

Broncodilatadores: xantinas Metilxantinas Café y té: cafeína y poca teofilina Cacao y chocolate: teobromina Bebidas con cola: cafeína Compuestos de teofilina aminofilina: 80% teofilina preparados retard de teofilina

Broncodilatadores: teofilina Farmacodinamia: Efectos bronquiales Conc Plasmática: Efecto clínico 0 - 5 Ineficaz 5- 15 Eficaz en algunos casos moderados 10 - 15 Buena eficacia con buena tolerancia 15 - 20 Puede  eficacia, posible reacciones 20 -30  efectos adversos y sin  eficacia > 30 efectos tóxicos fctes y graves

Broncodilatadores: teofilina Mecanismo de acción: Bloqueo de receptores adenosínicos A1 y A2 Inhibición de fosfodiesterasas

Broncodilatadores: teofilina Efectos tóxicos de la teofilina Leves (> 20 g/ml) Graves (> 40 g/ml) Gastrointestinales Nauseas Vómitos en poso de café Vómitos Deshidratación Molestias Diarrea SNC Vómitos Cuadro maníaco Irritabilidad Alucinaciones Intranquilidad Convulsiones Insomnio Coma Hipertermia Cardíacos Taquicardia Arritmias

Broncodilatadores Adrenérgicos Xantinas Anticolinérgicos

Sistema nervioso parasimpático III VII Tronco Cerebral Glándulas lagrimales Glándulas nasales V Glándulas submaxilar IX corazón Glándulas parotídea X Bronquios denervados Médula espinal estómago intestino esfínter anal detrusor vesical Plexo sacro

Sistema nervioso parasimpático VARICOSIDAD DEL NERVIO PARASIMPATICO CELULA EFECTORA  Ac acético + RECEPTOR MUSCARÍNICO Ac Ac Colina  ACCION Ac Ac Acetilcolina Ac Ac Ac Ac ACCION RECEPTOR NICOTINICO Colina AcE Acetil

Sistema nervioso simpático Receptores colinérgicos Receptor muscarínico Tejido Respuestas M1 ganglios autonómicos despolarización SNC no definidas M2 corazón nodo SA hiperpolarización aurícula  fuerza contráctil nodo AV  velocidad conducción ventrículo  fuerza contráctil M3 músculo liso contracción glándulas secretoras  secreción M4 músculo liso ? glándulas secretoras ? M5 ? ?

ANTICOLINERGICOS: (antagonistas muscarínicos) A) Alcaloides naturales atropina, hiosciamina, hioscina B) Alcaloides sintéticos aminas terciarias homatropina, adifenina, propinoxato, ciclopentolato, diciclomina, pramiverina, tropicamida, pirenzepina, novatropina, emefronio, prociclidina, biperideno, benzhexol aminas cuaternarias ipratropio, oxitropio, tiotropio, butilescopolamina, clidinio, prifinio, metil bromuro de homatropina, valetamato, metantelina, propantelina, parapenzolato, isopropamida, metopropazina, mepenzolato, tridihexitilo, hexociclio, buzepida, octatropina, poldina.  anticolinérgicos selectivos: pirenzepina, telenzepina, metroctamina, himbacina

Fármacos que afectan función respiratoria Broncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

GLUCOCORTICOIDES La corteza suprarrenal sintetiza toda clase de hormonas esteroideas: los glucocorticoides cortisol y corticosterona en la zona fasciculada, los mineralocorticoides aldosterona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa y las hormonas gonadales deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona en la zona reticular Florez, 2001

GLUCOCORTICOIDES El ritmo biológico de origen hipotalámico que marca la secreción de CRH y ACTH se transmite igualmente a la suprarrenal, de forma que la secreción de cortisol es mínima en las ultimas horas de la tarde y primeras de la noche y máxima alrededor de las 8 de la mañana; esto hace oscilar los niveles plasmáticos de 1-5 g/ml a 15-20 g/ml , pero la secreción no es constante sino pulsátil, con unos picos que después descienden exponencialmente La secreción media diaria de cortisol en el adulto es de unos 14-20 mg/dia Florez, 2001

GLUCOCORTICOIDES: Clasificación Uso por vias múltiples Betametasona (VO, TOP, INY) Fluprednisolona (INY) Dexametasona (VO, INY) Triamcinolona (VO, TOP, INY) Cortisona (VO) Metilprednisolona (VO, INY) Cortivazol (INY) Deflazacort (VO) Parametasona (VO, INY) Prednilideno (INY) Prednisolona (VO, INY) Prednisona (VO) Cortisol (VO, TOP, INY)

GLUCOCORTICOIDES: Clasificación Uso por vias múltiples Betametasona (VO, TOP, INY) Fluprednisolona (INY) Dexametasona (VO, INY) Triamcinolona (VO, TOP, INY) Cortisona (VO) Metilprednisolona (VO, INY) Cortivazol (INY) Deflazacort (VO) Parametasona (VO, INY) Prednilideno (INY) Prednisolona (VO, INY) Prednisona (VO) Cortisol o Hidrocortisona (VO, TOP, INY)

Equivalencias de esteroides no inhalatorios Compuesto Potencia Potencia Duracion Dosis antiinflamatoria retencion Na acción equivalentes (mg) Hidrocortisona 1 1 breve 20 Cortisona 0,8 0,8 breve 25 Prednisona 4 0,8 intermedia 5 Prednisolona 4 0,8 intermedia 5 Metilprednisolona 5 0,5 intermedia 4 Triamcinolona 5 0 intermedia 4 Betametasona 25 0 prolongada 0,75 Dexametasona 25 0 prolongada 0,75

GLUCOCORTICOIDES: Clasificación Uso por vias topica o inhalatoria exclusivamente Beclometasona Amcinonida Budesonida Clobetasol Clobetasona Clortobenzolona Desónido Desoximetasona Diclorisona Diflorasona Diflucortolona Flucororona Fludroxicortida Flumetasona Fluocinolona Fluocinónido Fluocortina Fluocortolona Flupametasona Fluprednideno Halcinónido Halometasona Halometasona Fluticasona Mometasona Prednicarbato

GLUCOCORTICOIDES: Clasificación Uso por vias topica o inhalatoria exclusivamente Beclometasona Amcinonida Budesonida Clobetasol Clobetasona Clortobenzolona Desónido Desoximetasona Diclorisona Diflorasona Diflucortolona Flucororona Fludroxicortida Flumetasona Fluocinolona Fluocinónido Fluocortina Fluocortolona Flupametasona Fluprednideno Halcinónido Halometasona Halometasona Fluticasona Mometasona Prednicarbato Flunisolida

Equivalencias de esteroides inhalatorios Dosis bajas beclometasona 200-500ug = budesonide 200-600ug = flunisolide 500-1000ug = fluticasona 100-250ug Dosis medias beclometasona 500-850ug = budesonide 600-1200ug = flunisolide 1000-2000ug = fluticasona 250-600ug Dosis altas beclometasona > 850ug = budesonide >1200ug = flunisolide >2000ug = fluticasona >250ug

CORTICOIDES INHALATORIOS EFICACIA CLINICA Reducen los síntomas de asma Mejoran la función pulmonar Reducen la hiperrespuesta bronquial Reducen frecuencia de crisis e internaciones Reversión de los efectos si son interrumpidos Reducen la mortalidad por asma? Previenen remodelamiento de vias aéreas?

CORTICOIDES INHALATORIOS EFECTOS COLATERALES LOCALES Disfonía Candidiasis orofaringea Irritación de garganta y tos EFECTOS COLATERALES SISTEMICOS . Supresión adrenal . Dermopatía corticoidea . Osteoporosis . Cataratas? . Crecimiento disminuído?

TECNICA CORRECTA DE USO DEL IDM 1. Agitar el inhalador 2. Mantenerlo en posicion vertical 3. Expirar todo el aire 4. Cerrar los labios en torno al bucal 5. Disparar IDM al iniciar una inspiración lenta 6. Inspirar lo mas hondo posible 7. “Atajar” la respiración por 10 segundos

Corticoides inhalatorios a bajas dosis y la prevención de muerte por asma Hallazgos: retrospectivo, caso-control , (n=66 vs 2681) Tasa de muerte por asma en los primeros tres meses después de interrupción de corticoides inhalatorios fue superior a aquellos que fueron regulares en su tratamiento preventivo Conclusión: Uso regular de corticoides inhalatorios a bajas dosis se asocia a disminución de riesgo de muerte por asma Suissa y cols. NEJM, agosto 2000

Corticoides inhalatorios en el ASMA Dosis estimada según gravedad PREVENTIVOS ALIVIO PERSISTENTE SEVERO C in. >1000ug + C oral ß2 in. o BI o ß2 oral PERSISTENTE MODERADO C in. 500-1000ug ß2 in. o BI o ß2 oral PERSISTENTE LEVE C in. 250-500ugl ß2 in. o BI o ß2 oral INTERMITENTE ß2 in. o BI

Fármacos que afectan función respiratoria Broncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

Bloqueantes y antagonistas celulares CROMONAS (inh. degranulación de mastocitos): Cromoglicato disódico Nedocromilo ANTILEUCOTRIENOS (antiasmáticos y antialérg.) Ketotifeno Zafirlukast Montelukast Zileuton

Fármacos que afectan función respiratoria Broncodilatadores Antiinflamatorios Bloqueantes y antagonistas celulares Antitusígenos Mucoactivos Surfactante pulmonar Estimulantes respiratorios

Antitusígenos Acción sobre centro de la tos Derivados Opioides act opioide: Codeina, Dihidrocodeina, Morfina, Metadona sin act opioide: Dextrometorfano, Levopropoxifeno Antihistamínicos: Difenhidramina, Bromofeniramina Fenotiazinas: Dimetoxanato, Alimemazina Tioxantenos Meprotixol, Pimetixeno Benzodiazepinas Clonazepan Otros Levodropropizina, Caramifeno Acción sobre eferente del reflejo de al tos Lidocaina AINES Acción sobre aferente del reflejo de la tos y acción sobre factores mucociliares Ipratropio Glicerol yodado Guaimesal

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SISTEMA MUCOCILIAR hipofase (sol) epifase (gel) Basal Clara Ciliada A secreção epitelial respiratória ou muco forma parte do chamado sistema mucociliar , e é vista como dupla camada. Uma camada inferior (hipofase-sol) ou liquido periciliar , microambiente ideal para o batimento ciliar; e uma camada superior (epifase-gel) ou muco propriamente dito que se origina da secreção das gsm, cel caliciformes,e cel ciliadas e de Clara. E um sistema físico dito de Não-Newtoniano, se-comportando ao mesmo tempo como solido e liquido de acordo com as forcas que agem nele. O epitelio respiratório varia a sua disposição histológica a medida da dicotomizacao da arvore brônquica , apresentando células caliciformes só até os bronquiolos terminais no permitindo dessa forma o refluxo de muco para os alvéolos nas condições normais. Basal Clara Ciliada Caliciforme Glándulas submucosas

MUCUS (GEL) Agua 95% Constituyentes Macromoleculares 4% Mucinas ( glicoproteína ) 25-50% Proteínas 10-25% Lípidos 20-30% Iones 1% Chest 1981; 80 (6): 799 A arvore brônquica produz aproximadamente 10 ml/dia de muco o qual está constituído por 95% água e 4% e de macromoleculas( mucina ou glicoproteina, proteínas e lípides) as quais são as principais determinantes das varias propriedades físicas do muco. Em relação aos íons...( seguinte por favor)....

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SURFACTANTE PULMONAR

Es un complejo formado por lípidos y proteínas, sintetizado y almacenado por las células de tipo II del epitelio alveolar Función : Reducir las fuerzas de la tensión superficial en la interfase aire – alveolo La carencia del surfactante en el pulmón inmaduro de un prematuro origina distres respiratorio Acciones del surfactante en el distres respiratorio: Reducir tanto la mortalidad como la aparición de neumotórax y enfisema. Mejorar la oxigenación Reducir la necesidad de ventilación pulmonar Igualar las fuerzas tensioactivas retractiles que operan sobre los pequeños y grandes alvéolos.

Farmacocinética : Es administrado de forma endotraqueal , o por aerosol o en infusión continua La semivida del dipalmitoilfosfatidilcolina en el pulmón es de 45hs, la de la proteína A es de 9 hs y la del fosfatidilglicerol es de 31 hs

Reacciones Adversas : Aplicaciones terapéuticas : No se han descrito reacciones especiales pero con el preparado sintético colfoscerilo se han descrito algunas hemorragias pulmonares Aplicaciones terapéuticas : En el distres respiratorio del recién nacido se aplican de dos formas : -> como tratamiento -> o como profiláctico La dosis habitual es de 100 a 200 mg/Kg en 3 a 5 ml de suero salino