CIRROSIS Y SUS COMPLICACIONES Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Presenta: Dra. Marcela Clavellina Supervisa: Dra. Ariana Canché

Cirrosis hepática Es una entidad histopatológica caracterizada por daño crónico e irreversible del parénquima hepático que consiste en la formación de fibrosis extensa con nódulos de regeneración secundario a: Necrosis de hepatocitos Colapso de red de reticulina Distorsión del lecho vascular Rockey DC. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension. Clin Liver Dis 2006; 10: 459-479

Cirrosis hepática El fenómeno principal es la activación de las células estrelladas, las cuales comienzan a producir colágeno tipo I formador de fibrillas. Las manifestaciones clínicas son consecuencia de las alteraciones morfológicas. Rockey DC. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension. Clin Liver Dis 2006; 10: 459-479

Cirrosis hepática La fibrosis hepática es un proceso complejo caracterizado por: Deposito de proteínas de matriz extracelular Depósito de tejido contráctil Alteración en el flujo sanguíneo Representa una respuesta el organismo al daño producido por diversos agentes. Rockey DC. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension. Clin Liver Dis 2006; 10: 459-479

Cirrosis hepática Las células estrelladas perisinusoidales tienen el rol principal en la fibrogénesis. Normalmente sirven como depósito de retinoides. Después de daño hepático, estás células se activan hacia miofibroblastos. Rockey DC. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension. Clin Liver Dis 2006; 10: 459-479

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Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

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Etiología Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

Cuadro clínico Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

Am Fam Physician 2006;74:756-62,781 Diagnóstico

Diagnóstico USG Sensibilidad 91.1% Especificidad 93.5% Nodularidad Cambios ecogénicos Atrofia Irregularidad Estadios avanzados: Engrosamientos Flujo hepático alterado Ascitis Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

Diagnóstico RM: TAC: Angiorresonancia Pobre detección en cambios morfológicos tempranos en la cirrosis Demuestran nodularidades, atrofia lobar Cambios hipertroficos, ascitis Varices en estadios avanzados RM: Angiorresonancia

Diagnóstico Biopsia hepática Debe considerarse después de la evaluación no invasiva la cual no haya sido concluyente. Sensibilidad y especificad para el diagnostico de cirrosis va de 80 a 100%. Transyugular, percutanea, laparoscopia, cirugía abierta, guiada por TAC. Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

Pronóstico Rockey DC. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension. Clin Liver Dis 2006; 10: 459-479

Clasificación de Child-Pugh Grade Points One-year patient survival (%) Two-year A: well-compensated disease 5-6 100 85 B: significant functional compromise 7-9 80 60 C: descompensated disease 10-15 45 35 Rockey DC. Hepatic fibrosis, stellate cells, and portal hypertension. Clin Liver Dis 2006; 10: 459-479

Alteración en función metabólica Hiperglucemia /hipoglucemia Síntesis disminuida: Albúmina Angiotensina Factor insulinoide I Proteínas ligadoras de hormonas Excreción alterada de bilirrubinas (colestasis) Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

Encefalopatía hepática Es un síndrome neuropsiquiátrico complejo caracterizado por: Alteraciones de la conciencia y la conducta Cambios de personalidad Signos neurológicos fluctuantes Alteraciones electroencefalográficas Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

Patogenia Disfunción hepatocelular Cortocircuito portal intra ó extrahepático Depuración disminuida de metabolitos tóxicos: Amoniaco Mercaptanos Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Patogenia Las sustancias que actúan como neurotoxinas alteran: Polarización neuronal Liberación de neurotransmisores inhibidores: GABA Glicina Disminución de neurotransmisores excitadores: Glutamato Aspartato Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Patogenia Aumento en la sensibilidad en el receptor de GABA: Disponibilidad incrementada a nivel de la hendidura sináptica Liberación aumentada de GABA a partir de células del SNC Pérdida de retroalimentación negativa Niveles de amonio Ligandos de receptores centrales de benzodiacepinas Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Patogenia Hipótesis del amonio: Modula respuestas neuronales NH4 Hiperamonemia: Cambios en morfología y el metabolismo energético de los astrocitos Urea y glutamina Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Patogenia Amonio es producido a nivel intestinal por el metabolismo bacteriano. El hígado normalmente lo convierte en urea durante su paso de primera vez, protegiendo al SNC. La mayoría de los pacientes con encefalopatía hepática tienen niveles elevados de amonio. 2006 The Author, Aliment Pharmacol Ther 25 (Suppl. 1), 17–22

Patogenia A nivel cerebral, el amoniaco produce alteraciones funcionales: Perfusión cerebral Utilización de glucosa y oxígeno Alteraciones estructurales: Edema de astrocitos con núcleo agrandado y cromatina desplazada periféricamente. La acumulación de glutamina en presencia de altas concentraciones de glutamato produce la astrocitosis tipo II. 2006 The Author, Aliment Pharmacol Ther 25 (Suppl. 1), 17–22

Patogenia Mercaptanos Fenoles: Ácidos grasos de cadena corta y mediana Derivados del metabolismo de la metionina Fenoles: Derivados del metabolismo de aminoácidos aromáticos Ácidos grasos de cadena corta y mediana 2006 The Author, Aliment Pharmacol Ther 25 (Suppl. 1), 17–22

TABLE 1 -- FACTORS THAT MAY PRECIPITATE HEPATIC ENCEPHALOPATHY Oral protein load Upper gastrointestinal bleed Constipation Diarrhea and vomiting Diuretic therapy Abdominal paracentesis Hypoxia Hypotension Anemia Hypoglycemia Sedative or hypnotic drugs * Azotemia † Infection ‡ Creation of portalsystemic shunt General surgery Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Level of Consciousness Clasificación Encephalopathy Grade Level of Consciousness Mental Status Neurologic Signs EEG Abnormalities Normal None Subclinical Psychometric tests may be abnormal 1 Day-night reversal, restlessness Forgetful, mild confusion, Irritable Tremor, apraxia, impaired handwriting Triphasic waves (5 cycles/s) 2 Lethargy Disorientation to time, inappropriate behavior Asterixis, ataxia, dysarthria 3 Somnolent, confused Asterixis, hyperreflexia, Babinski signs 4 Coma Decerebration Delta activity

Diagnóstico Se considera de exclusión Diagnóstico diferencial: Intoxicación alcohólica aguda Sobredosis de sedantes Delirium Encefalopatías metabólicas Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Tratamiento Identificación y eliminación de los factores desencadenantes Disminución de los niveles de amoniaco sanguíneo: Laxantes o enemas Lactulosa 30-45 ml 3 ó 4 veces al día Antibióticos no absorbibles Neomicina 4-12 gr VO cada 6 a 8 hrs Metronidazol Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Tratamiento Dieta hipoproteica? Flumazenilo Se han realizado estudios en los que a pacientes que reciben alimentación con aminoácidos de cadena ramificada presentaron recuperación en el estado mental con mayor velocidad. Tres estudios de meta-análisis encontraron que dicho tratamiento disminuyó mortalidad. Flumazenilo Unión de benzodiacepinas endógenas al receptor de GABA Mamie H, Dong M, Saab S. Complications of cirrhosis. Dis Mon. 2008;54:445-456.

Tratamiento Benzoato de sodio Ornitina-L-aspartato (Hepa merz MR) Incrementa la excreción de amonio por la orina Mejora los síntomas en un 80% Ornitina-L-aspartato (Hepa merz MR) Proporciona sustratos para la conversión intracelular de amonio en urea y glutamina 2006 The Author, Aliment Pharmacol Ther 25 (Suppl. 1), 17–22

ASCITIS 85% cirrosis La investigación inicial del líquido de ascitis debe incluir: Niveles de proteínas Gradiente de albumina sérica-ascitis (SAAC) Albumina sérica – Albumina líq. ascitis >1.1: Hipertensión portal <1.1: Otras causas de ascitis (Ca, Tb, peritonitis, etc) Presión portal Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

ASCITIS TRATAMIENTO Restricción de sodio (<2g/día). Diuréticos (espironolactona). Furosemide Restricción de alcohol Restricción hídrica innecesaria (Na <125-120mEq/L) ALBÚMINA Paracentesis >5L (Infusión 8-10g/L de liquido extraído). Am Fam Physician 2006;74:756-62,781

N Engl J Med 2004;350:1646-54.

Diuréticos más albúmina 25 g/sem en el año primero, y 25g cada dos semanas a partir de entonces (Grupo 1) o diuréticos solos (Grupo 2). Se evaluó la supervivencia sin trasplante de hígado, la recidiva de la ascitis y la aparición de otras complicaciones. La tasa de supervivencia en los pacientes tratados con albúmina fue significativamente mayor (P = 0.0078) y con menor probabilidad de recurrencia de la ascitis (51% frente a 94%, P <0,0001).

PERITONITIS BACTERAINA ESPONTÁNEA 250 o más PMN por mm3 Antibióticos Cefotaxime 2g IV c/8hrs Ofloxacino 400mg IV c/12hrs <250 PMN por mm3 + signos y sintomas de infección Terapia prolongada de profilaxis: Norfloxacino TMP/SMX N Engl J Med 2004;350:1646-54.

N Engl J Med 2004;350:1646-54.

Síndrome hepatorrenal Es la presencia de falla de la función renal de origen hemodinámico en el contexto de una cirrosis hepática y en ausencia de enfermedad renal parenquimatosa. Es secundario a vasoconstricción de la circulación renal . Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Síndrome hepatorrenal Existen dos variantes clínicas: Tipo I: Oliguira progresiva y rápido incremento de la creatinina sérica Tiene un diagnóstico sombrío Generalmente en pacientes con cirrosis severa Tipo II: Evoluciona de forma insidiosa Tiene mejor tasa de supervivencia Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Patogenia El evento hemodinámico que determina el inicio y evolución es la vasoconstricción renal. La hipertensión portal es el desencadenante que provoca vasodilatación arterial esplácnica. Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Patogenia Esta vasodilatación esplácnica se debe a la producción endotelial de óxido nítrico por probable translocación bacteriana y daño del endotelio. Se produce una disminución del volumen sanguíneo central. Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Patogenia Activación secundaria de sistemas vasoconstrictores: Renina-angiotensina-aldosterona Sistema nervioso simpático Sistema arginina vasopresina A nivel renal: Vasoconstricción sostenida Disminución en la TFG Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Patogenia En los estadios tempranos de la cirrosis, los vasodilatadores renales locales mantienen el flujo sanguíneo. Existen factores precipitantes como infecciones bacterianas, grandes paracentesis sin reposición. El volumen y el gasto cardiaco se incrementan para mantener homeostasia. Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Patogenia Cuando se descompensa la cirrosis, existe más vasodilatación, el gasto cardiaco continúa incrementando. Se ha estudiado el hecho de la caída del gasto cardiaco como uno de los principales determinantes en la progresión. Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis

Cuadro clínico Tipo I: Tipo II: Disminución aguda en la función renal Incremento en creatinina > 2.5 mg/dl en un periodo menor a 2 semanas Tipo II: Niveles de creatinina se encuentran entre 1.5 a 2.5 Ascitis refractaria a diuréticos Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Cuadro clínico Retención urinaria de sodio > 10 meq Tensión arterial baja Volúmenes urinarios bajos Hiponatremia dilucional (<130 meq) Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Tasa de superviviencia Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385.

Criterios diagnósticos N Engl J Med 2004;350:1646-54.

Tratamiento Medidas iniciales: Fármacos: Hospitalización Manejo de líquidos cuidadoso Suspender empleo de diuréticos Paracentesis evacuadora y para descartar PBE Fármacos: Análogos de vasopresina Análogos de somatostatina Agonistas alfa adrenérgicos Clin Liver Dis 10 (2006) 371–385

Tratamiento Análogos de vasopresina (terlipresina) Efecto vasoconstrictor en circulación esplácnica Junto con albúmina, logra mejorar la función renal hasta en un 75% de los pacientes Análogos adrenérgicos (midodrina) Junto con octreótide y albúmina mejoran la función renal en estos pacientes Clin Liver Dis 10 (2006) 371–385

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Síndrome hepatorrenal N Engl J Med 2004;350:1646-54.

Tratamiento TIPS Trasplante hepático (Derivaciones porto-sistémicas intrahepáticas transyugulares) Trasplante hepático Clin Liver Dis 10 (2006) 371–385

Síndrome hepatopulmonar Se caracteriza por un defecto en la oxigenación arterial producido por dilatación vascular pulmonar en presencia de enfermedad hepática. Se detecta hasta en un 40% de los pacientes durante su evaluación pre trasplante. N Engl J Med 2008;358:2378-87.

N Engl J Med 2008;358:2378-87.

Cuadro clínico Disnea durante ejercicio o reposo Cianosis, hipoxemia severa (<60 mm Hg), hipocratismo digital Platipnea (disminución en 5% PaO2 o más de 4 mm Hg con cambio de posición) N Engl J Med 2008;358:2378-87.

Criterios diagnósticos N Engl J Med 2008;358:2378-87.

Tratamiento Actualmente no hay terapia específica El trasplante hepático es el único efectivo Los resultados dependen de la severidad del síndrome PaO2 < 50 mm Hg Captación cerebral > 20% Empleo de oxígeno a largo plazo para pacientes con hipoxemia severa N Engl J Med 2008;358:2378-87.

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Los análogos de la somatostatina de acción prolongada se han sugerido como una alternativa al propranolol para la prevención de la recidiva hemorrágica por varices. Lanreotide SR Vs propranolol en la reducción del flujo sanguíneo portal circadiano (PVF) y el gradiente de presión venosa hepática (GPVH) en pacientes con cirrosis (9.3% P=0.03) El propranolol fue más eficaz que la lanreotide SR en la reducción de GPVH y PVF.

Se ha demostrado que la descontaminación intestinal con norfloxacina corrige la producción de óxido nítrico. La norfloxacina disminuyó significativamente los niveles de óxido nítrico (cambio promedio, 2,14 EU / mL [95% IC, 3,6 a 0,68 UE / ml]) y aumentó la presión arterial media (8,70 mm Hg [IC, 2,65 a 14,73]), con reducción de la presión venosa (2,43 mm Hg [IC, 5,2 a 0,34 mmHg]). El norfloxacino interviene en el estado circulatorio hiperdinámico de pacientes cirróticos pacientes sin dañar la hemodinámica esplácnica o renal