Lípidos Metabolismo De los Trastornos y Repercusión en Pruebas de Laboratorio Jorge Gómez Sánchez Médico Internista Residente de primer año de endocrinología

Agenda Definición y componentes de la estructura lipídica Absorción y metabolismo Estimación de lípidos plasmáticos Dislipidemia

Abreviaturas Transportador A1 del casete de unión al ATP ABCA1 Transportador G1 del casete de unión al ATP ABCG1 Acil-CoA: colesterol acil transferasa ACAT Apolipoproteína Apo Proteína de transferencia de ésteres de colesterilo CETP Ácidos grasos libres FFA Lipoproteínas de alta densidad HDL Hidroximetilglutaril-CoA HMG-CoA Lipoproteínas de densidad intermedia IDL Lecitina-colesterol acetiltransferasa LCAT Lipoproteínas de baja densidad LDL Lipoproteína (a) Lp(a) Lipoproteína lipasa LPL Receptores depuradores de clase B de tipo I SR-BI Lipoproteínas de muy baja densidad VLDL

Definición y componentes de la estructura lipídica

Lípidos: ¿de que hablamos? Moléculas estructuralmente heterogéneas, que tienen como característica común la propiedad física de ser insolubles en agua y solubles en solventes orgánicos una biomolécula de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

Aislante térmico y electrico Lípidos: Funciones Aporte energético Reserva de energía Estructura Segundos mensajeros Protección mecánica Aislante térmico y electrico Vitaminas y hormonas Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

Lípidos: Clasificación Composición Simples Complejos Derivados Ácidos Grasos Alcoholes No se pueden clasificar en los anteriores pero su solubilidad esta asociada a los lípidos Moléculas anfipáticas Lípidos simples más compuesto no lipídico una biomolécula de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

Lípidos simples: Ácidos Grasos Biomolécula de formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo Clasificación Número de enlaces dobles Saturados, monoinsaturados polinsaturados Posición del doble enlace Omega 3 Omega 6 Configuración geométrica Cis o trans Nutricional Esenciales o no esenciales Número de carbonos Corta (2 -4), media (6- 12), larga (14 -22) y muy larga (24 a 26) CH3 COOH (CH2)16 una biomolécula de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

C D A B Lípidos simples: Esteroles Alcoholes esteroideos, con una cadena lateral abierta de 8 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo en el anillo A, doble enlace entre C5 y C6 C D una biomolécula de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo Hidroxilo A B Doble enlace Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

Lípidos simples: Acilgliceroles Son moléculas compuestas por uno, dos o tres ácidos grasos, unidos por enlace éster a una molécula de glicerol. Ácido Graso, sn1 Ácido Graso, sn2 Glicerol Acylglycerolsareestersofthetrihydricalcoholglycerol,inwhichone,twoorthreehydroxylsmaybeesterifiedwithFAs. Ácido Graso, sn3 Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

Moléculas (Colina, Lisina) Lípidos complejos: Fosfolípidos Moléculas con una estructura de glicerol, en la que los primeros 2 alcoholes están esterificados con ácidos grasos y el tercer alcohol esta esterificado a fosfato y a otra molécula Moléculas (Colina, Lisina) Hidrófílica Fosfato Glicerol As with triglycerides, phospholipids have a glycerol backbone to which fatty acids are esterified at the first two alcohols. The characteristics of these fatty acids are important for determining cell membrane shape and function.4 The third alcohol is esterified to a phosphate moiety linked to another molecule, such as choline, ethanolamine, or serine. The presence of long-chain fatty acids comprising Ácidos Grasos Hidrofóba Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Harper’s Illustrated Biochemistry. 27th Edition. McGraw Hill Education. 2006

Fosfolípidos de superficie Triglicéridos y ésteres de colesterol Lipoproteínas y Apolipoproteínas Apolipoproteína B B100, B48 Apolipoproteína A AI, AII, AIV y AV Apo (a) Fosfolípidos de superficie Colesterol libre Apolipoproteína C CI, CII y CIII Triglicéridos y ésteres de colesterol Lipoproteins are spherical particles with a hydrophobic core and an amphiphilic surface. The surface consists of a single layer of phospholipids. This surface layer also contains proteins and free cholesterol. The hydrophobic core mainly contains triglycerides and cholesterol esters. Lipoproteínas Partículas esféricas con un núcleo hidrófobo y una superficie anfifílica Apolipoproteína E E2, E3 y E4 Ramasamy I. Recent advances in physiological lipoprotein metabolism. Clin Chem Lab Med. 2014;52(12):1695-727

VLDL IDL LDL HDL Lp(a) Lipoproteínas: TIPO DENSIDAD ORIGEN LÍPIDOS APO Quilomicrones <0.95 Intestino 85% triglicéridos B48, AI,AIV (E, CI, CII, CIII) VLDL <1.006 Hígado 55% de triglicéridos 20% colesterol B100, E, CI, CII, CIII IDL 1.006-1.019 Derivado de VLDL 35% colesterol 25% triglicéridos B100, E LDL 1.019-1.063 Derivado de IDL 60% colesterol, 5% triglicéridos B100 HDL 1.063-1.21 Hígado, intestino y plasma 25% de fosfolípidos, 20% colesterol, 5% triglicéridos (50% proteínas) AI, AII, CI, CII, CIII, E Lp(a) 1.045-1.080 B100, Apo (a) Ramasamy I. Recent advances in physiological lipoprotein metabolism. Clin Chem Lab Med. 2014;52(12):1695-727

Absorción y metabolismo

Balance Intestinal de lípidos Dieta Triglicéridos 95% (90-100 gms) Fosfolípidos 4.5% (4-6 gms) Colesterol 0.55% (500 mg) Bilis Ácidos biliares (12-36 gms) Fosfolípidos (10-15 gms) Colesterol (1 a 1.5 gms) Heces 4-6 gms de lípidos Células intestinales Lípidos mixtos Colesterol (300 gms) Ikonen, E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization. Nat Rev, Molecular Cell Biology. 2008; 9:125-138

Lípidos: absorción intestinal Luz Intestinal Numb/Clatrina Linfa y plasma Acetato NPC1L1 HMGCR ABC A1 Colesterol libre ACAT2 HDL ABC G5/G8 CE Apo AIV Apo B48 Apo CI Apo CII PL Triglicéridos Glu MTTP Apo CIII αGP AF FABP c TG CD 36 Apo AI AG FABP pm Apo E CoA Acyl-CoA + DG Quilomicrón Acyl-CoA + MG Micelas mixtas ACS 1 CoA FATP 4 AG Hussain M. Intestinal lipid absorption and lipoprotein formation. Curr Opin Lipidol 2014, 25:200–206 Wang DQ. Regulation of intestinal cholesterol absorption. Annu Rev Physiol 2007;69:221–48.

Lipoproteínas muy baja densidad VLDL, IDL y LDL: Síntesis Lipasa Hepática Apo E Apo B100 IDL LDL LPL CL TG PL MPT ApoB100 CM Pre-VLDL RE Vesícula transporte Golgi VLDL Biosíntesis Lipoproteínas muy baja densidad Lipoproteína Lipasa Apo E Apo CII Apo B100 Tejidos periféricos VLDL Cefalina o PE Ramasamy I. Recent advances in physiological lipoprotein metabolism. Clin Chem Lab Med. 2014;52(12):1695-727

Remanente de quilomicrón Quilomicrones, VLDL, IDL y LDL: Metabolismo Alimento Remanente de quilomicrón Quilomicrón Tejidos Adiposo Tejidos periféricos VLDL IDL LDL LDLR LRP1 LDLR LRP1 HSPG Ramasamy I. Recent advances in physiological lipoprotein metabolism. Clin Chem Lab Med. 2014;52(12):1695-727

Síntesis de Novo de Colesterol Acetato HMG-CoAR Escualeno Escualeno Ciclasa Lanosterol Desmetilaciones/ Reducciones Colesterol ACAT P450SCC 25-hidroxilasa CYP7A Éster de colesterol Hormonas esteroideas Vitamina D Acido Biliar Ikonen, E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization. Nat Rev, Molecular Cell Biology. 2008; 9:125-138

Hígado, Intestino Tejidos periféricos HDL: Síntesis Apolipoproteína A AI: Estructura, 70% de HDL, cofactor de LCAT, interactúa con ABC-A1, ABC-G1 y SR-B1 HDL Naciente HDL Madura AII:, Interactúa PON1, PAF, PLA2, bloquea LCAT Mi-RNA LCAT ABCA1 EC: 20% FL: 25% Tgc 5% CL ABCG1 CETP Hígado, Intestino Tejidos periféricos Macrófagos (SR-B1) endotelio Apolipoproteína C CE Apolipoproteína E LDL, VLD Zhou L, Li C. High-density lipoprotein synthesis and metabolism. Mol Med Rep. 2015;12(3):4015-21 Ramasamy I. Recent advances in physiological lipoprotein metabolism. Clin Chem Lab Med. 2014;52(12):1695-727

Quilomicrones, VLDL, LDLD HDL: Transporte reverso del colesterol Tejidos periféricos Hígado Colesterol libre Quilomicrones, VLDL, LDLD Riñón Zhou L, Li C. High-density lipoprotein synthesis and metabolism. Mol Med Rep. 2015;12(3):4015-21 Ramasamy I. Recent advances in physiological lipoprotein metabolism. Clin Chem Lab Med. 2014;52(12):1695-727

Estimación de lípidos plasmáticos

Metodología para la medición 2-4°C: estable 3 días <70°C: Estable meses Dieta estable Ayuno 9-12 horas Sentado al menos 5 minutos Torniquete <1 minuto Sin anticoagulante o con EDTA Espera 30-45 minutos antes de separación del suero Almacenamiento 2 semanas previas Evitar quilomicrones Efectos osmóticos, falsos negativos Evitar hemodilución/ hemoconcentración

Metodología para la medición Colesterol Métodos enzimáticos (Oxidación), método químico de Abell-Kendall Triglicéridos Métodos enzimáticos (Hidrólisis y fosforilación) Lipoproteínas Ultracentrifugación, electroforesis, precipitación con poli-aniones, Espectrscopía con RMN LDLc Automatizados (homogéneos), Fórmula de Fridewald HDLc Automatizados (homogéneos), precipitación con poli-aniones Inspección Evaluación del plasma posterior a refrigeración de 1 noche

Hipercolesterolemia Determinación de patrones anormales Triglicéridos normales Colesterol total >200 mg/dl Triglicéridos <150 mg/dl Medición directa de LDL o Fórmula de Fridewald Colesterol total – HDL + (Triglicéridos/5) Medición por ultracentrifugación de VLDL o 20% de valor de triglicéridos Hipercolesterolemia es secundaria a HDL cuando las concentraciones son >60 mg/dl

Hipertrigliceridemia Determinación de patrones anormales Hipertrigliceridemia Colesterol normal Triglicéridos >150 mg/dl Colesterol total <200 mg/dl Prueba de refrigeración de 1 noche, evaluar quilomicronemia Medición enzimática de Triglicéridos Si el valor de triglicéridos es >400 mg/dl (Saturación de LPL) Medición de VLDL por ultracentrifugación, por espectroscopía RMN o electroforesis de proteínas. Relación Triglicéridos/Colesterol VLDL: >5 Hipertrigliceridemia aislada

Hipertrigliceridemia Determinación de patrones anormales Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Colesterol total >200 mg/dl Triglicéridos >150 mg/dl Triglicéridos >400 mg: Medición de LDL y VLDL por ultracentrifugación, por espectroscopía RMN o electroforesis de proteínas. Medición de Apolipoproteína B >100 mg/dl

Hipocolesterolemia HDL Determinación de patrones anormales Hipocolesterolemia HDL Colesterol HDL <40 mg/dl Medición de HDL por ultracentrifugación, por espectroscopía RMN o electroforesis de proteínas. Medición directa o por precipitación de poli-aniones Apolipoproteína A1 <120 mg/dl en hombres y 140 mg/dl en mujeres

>5, aumento de riesgo CV Índices de relevancia clínica >5, aumento de riesgo CV Colesterol total/HDL >3, aumento de riesgo CV LDL/HDL >3.5, indicador de resistencia a la insulina Triglicéridos/HDL >0.8 en hombres y 0.7 en mujeres, aumento riesgo CV ApoB/ApoA1

Dislipidemia

Colesterol LDL HDL Triglicéridos Dislipidemia: Definiendo el problema Conjunto de trastornos de los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol y/o por el incremento en la concentración de triglicéridos Colesterol >200 mg/dl LDL >100 mg/dl HDL <40 mg/dl Triglicéridos >150 mg/dl Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97 Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97

Dislipidemia: Clasificación Primarias Secundarias Trastornos monogénicos y de carácter hereditario Asociados al estilo de vida, además de otras patologías Ramasamy I. Update on the molecular biology of dyslipidemias. Clin Chim Acta. 2016 Feb 15;454:143-85

Dislipidemia: Dislipidemias Primarias Patrón bioquímico Trastorno primario Genes afectados Herencia Hipertrigliceridemia Deficiencia de LPL LPL, GPIHBP, LMF1 AR Deficiencia de ApoCII APOC2 Hipertrigliceridemia familiar -- AD Disbetalipoproteinemia Familiar APOE2 Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia familiar LDLR, PCSK9, ApoE Apo B100 anormal familiar APOB Hipercolesterolemia poligénica Sitosterolemia ABCG5/G8 Hipercolesterolemia AR LDLRAP1 Lipoproteína (a) LPA Xantomatosis cerebrotendinosa CYP27A1 Hipercolesterolemia/ Hipertrigliceridemia Hiperlipidemia familiar combinada LPL, LIPC, APOA1/C3/A4/A5 y E Disbetalipoproteinemia APOE (E2/E2) AR>AD  HDL Hipoalfalipoproteinemia y Tangier ABCA1 ApoAI mutada APOA1/C3/A4/A5 Deficiencia de LCAT LCAT Ramasamy I. Update on the molecular biology of dyslipidemias. Clin Chim Acta. 2016 Feb 15;454:143-85

Dislipidemia: Dislipidemias Secundarias Patrón bioquímico Trastorno Secundario Hipertrigliceridemia Diabetes Melliuts Hipotiroidismo Enfermedad renal crónica Obesidad Fármacos: Estrógenos, Betabloqueadores, Inhibidores de proteasa, Glucocoritcoides, Retinoides,Resinas de unión a ácidos biliares, Antipsicóticos, Tiazidas Hipercolesterolemia Colestasis/Patología obstructiva hepática Síndrome Nefrótico Tiazidas Hipercolesterolemia/ Hipertrigliceridemia Síndrome nefrótico Lipodistrofias Fármacos: Glucocorticoides, Inmunosupresores, Inhibidores de proteasa  HDL Fármacos: Esteroides anabólicos, Retinoides, Infección por VIH y VHC Ramasamy I. Update on the molecular biology of dyslipidemias. Clin Chim Acta. 2016 Feb 15;454:143-85

Cribado Dislipidemia: ¿A quién evaluar? Al menos cada 5 años en adultos ≥20 años Países con prevalencia alta de CI Enf. CV, Hipertensión arterial o Diabetes Antecedentes familiares de CI prematura Signos clínicos de Dislipidemia (Ej. Xantomas) Las dislipidemias o hiperlipidemias son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol o hipercolesterolemia (el sufijo emia significa sangre) e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97

Dislipidemia: Tratamiento Cambios en estilo de vida Control de comorbilidades Pérdida de peso Aumento de actividad física Tratamiento Farmacológico Las dislipidemias o hiperlipidemias son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol o hipercolesterolemia (el sufijo emia significa sangre) e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97

Dislipidemia: Objetivos de Tratamiento LDLc <70 mg/dl o reducción del 50% si el basal era 70-135 mg/dl Muy Algo LDLc <100 mg/dl o reducción del 50% si el basal era 100-200 mg/dl Alto LDLc <100 mg/dl Moderado/Bajo >40 mg/dl en hombres y >48 mg/dl en mujeres HDLc <150 mg/dl Triglicéridos Las dislipidemias o hiperlipidemias son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol o hipercolesterolemia (el sufijo emia significa sangre) e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-97

Dislipidemia: Estimación de Riesgo Cardiovascular Framingham Muerte CV y ECV a 10 años SCORE SEC Muerte CV a 10 años PROCAM ECV a 10 años UKPDS IAM y muerte súbita a 20 años AHA/ACC

La prevención es el mejor tratamiento Algunas conclusiones La Dislipidemia esta directamente relacionada directamente con la enfermedad cardiovascular, siendo esta la principal causa de muerte a nivel mundial Un diagnóstico adecuado y oportuno, mejorarán en de manera indudable el pronóstico La prevención es el mejor tratamiento

Preguntas o Comentarios

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