Al momento del diagnóstico, el 30% de los pacientes con cáncer de páncreas son portadores de una enfermedad localmente avanzada quirúrgicamente irresecable, es decir, con un compromiso de la arteria mesentérica superior y/o tronco celíaco de más de 180 °, vena mesentérica superior irreconstruible u oclusión de la vena portal y/o aorta, así como compromiso ganglionar más allá del campo de resección y sin evidencia de metástasis a distancia. Estos pacientes tienen un pronóstico intermedio entre aquellos con tumores resecables y metastásicos, con una media de OS de 9 a 11 meses

Desde 1997 el estándar para tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastásico es la Gemcitabina, estudios con esta droga en combinación con Erlotinib encontraron una ganancia estadísticamente (pero no clínicamente) significativa en sobrevida.

El rol de la radioterapia es controversial.

End Point Primario: Mejor OS ??? Mayores de 18 años Confirmación histológica o citológica de enfermedad Enfermedad medible según criterios RESIST 1.0 Criterios de Inclusión PS 0-2 Perfil hematológico, hepático y renal adecuado Pacientes sin quimioterapia ni radioterapia previa Gemcitabine 1g/m2 dia 1-7-15 por 4 ciclos. Quimioterapia Respuesta objetiva o enfermedad estable a los 4 meses. Gemcitabine 1g/m2 dia 1-7-15 por 4 ciclos + Erlotinib 100 mg/dia. End Point Primario: Mejor OS ??? Quimioterapia + Radioterapia End Point secundarios: PFS y OS de la primera aleatorización, PFS a partir de la primera aleatorización de la terapia de combinación erlotinib/gemcitabina y mantenimiento con erlotinib vs gemcitabina sola, y la tolerancia del mantenimiento con erlotinib.

Las evaluaciones se realizaron cada 8 semanas con TAC o RMN, CA 19-9. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento y los eventos adversos graves fueron supervisados antes de cada ciclo de quimioterapia Seguimiento hasta muerte o cierre del estudio. OS se definió como el tiempo entre la primera aleatorización y muerte del paciente por cualquier causa. PFS se definió como el tiempo entre la primera aleatorización y progresión de la enfermedad o muerte del paciente. Control de la enfermedad se definió como respuesta completa, parcial o enfermedad estable.

1° Aleatorización 2° Aleatorización 68 Gemcitabine 223 Gemcitabine 135 67 Quimioterapia + Radioterapia 442 Pacientes 68 Gemcitacine + Erlotinib 219 Gemcitacine + Erlotinib 134 66 Quimioterapia + Radioterapia

DISCUSION Este ensayo clínico aleatorizado no mostró ningún beneficio en la OS de la quimioterapia + radioterapia en comparación con quimioterapia sola en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado controlados después de 4 meses de quimioterapia de inducción, con una mediana de OS a partir de la fecha de la primera aleatorización de 15,2 meses y 16,5 meses, respectivamente. La falta de superioridad de quimio-radioterapia no puede explicarse debido al insuficiente poder del estudio. Por otra parte, la tolerancia de la quimio-radioterapia en este estudio fue similar a la de la quimioterapia, excepto para las náuseas; Por lo tanto, la falta de superioridad de quimio-radioterapia no puede ser explicado en función de la toxicidad. Aunque la quimio-radioterapia no aumentó la OS en comparación con la quimioterapia, redujo la incidencia de progresión tumoral locorregional (32% vs 46% , P = .04) La adición de erlotinib, a pesar de una excelente adherencia (92%), no pudo mejorar la OS y se asocio a un aumento de las toxicidades grado 3. Los pacientes con terapia de mantenimiento con erlotinib tuvieron una OS menor desde la fecha de la primera aleatorización en comparación con los que recibieron gemcitabina, 14,5 meses (IC 95%, 13,2-16,1) vs 17,1 (IC del 95%, 15,3-19,0, p = .04).

Limitaciones del estudio Estudio fue diseñado en 2005, antes del advenimiento de FOLFIRINOX y nabpaclitaxel Limitaciones del estudio La relación costo-beneficio no se plantea como un objetivo secundario, evaluación del dolor no era óptima, y la evaluación de la respuesta tumoral y de la PFS no estaban centralizadas Aunque LAP07 confirmó la seguridad de la radioterapia concurrente con capecitabina, una mayor intensificación del régimen de quimio-radioterapia parece ser necesaria, IMRT y SBRT son técnicas que permiten una mejor preservación de las estructuras normales adyacentes al tiempo que aumentan la dosis en el volumen target. Un estudio fase 2 ha demostrado la viabilidad en la escalada de dosis desde 50 a 60 Gy con IMRT con resultados prometedores

Objetivo: Control local con reducción del tumor y obtención de márgenes de resección negativos, con ganancias marginales en OS

RMN de alta resolución es ahora el gold-standard en la estatificación preoperatoria del cáncer de recto El “grado de respuesta histopatológica tumoral” evalúa: Estado de los márgenes de resección circunferencial (CRM), profundidad de invasión y el estado ganglionar (ypT y ypN), y el grado de regresión tumoral (ypTRG). Algunos estudios han demostrado que tanto ypT e ypN son predictores independientes de sobrevida, y además varios estudios retrospectivos reportan que existe un vinculo entre el grado de respuesta histopatológica y la regresión del tumor post neoadyuvancia.

Se han propuesto métodos para la evaluación de la respuesta del cáncer de recto post neoadyuvancia con RMN. MERCURY study group ha desarrollado un sistema de clasificación de la regresión basada en ymrTRG mediante la aplicación de los principios histopatológicos de ypTRG. Se ha sugerido que puede haber ventajas en la prolongación del intervalo entre la neoadyuvancia y la cirugía más allá de las 6 u 8 semanas habituales de espera.

DESFAVORABLE FAVORABLE

Diagnostico histológico confirmado Mayores de 18 años Diagnostico histológico confirmado Mayor T2/N+/M0 Criterios de Inclusión PS 0-2 Tumores con margen de resección amenazado (invasión de hasta 2 mm de fascia mesorrectal o cualquier tumor T3/T4 a menos de 5 cm del margen anal) En todos los pacientes se realizo de base colonoscopia, TAC de torax abdomen y pelvis y RMN de pelvis 1.5 T Capecitabine 825 mg/m2/dia. Semana 9 Semana 14 Semana 15 45 Gy en 25 fracciones + Boost de 5,4 Gy en 3 fracciones (3D) TAC torax abdomen y pelvis, RMN de pelvis TME con o sin resección abdominoperineal RMN de pelvis

Se reclutaron 35 pacientes entre agosto de 2012 y agosto de 2014 Todos los pacientes completaron el curso estandarizado de neoadyuvancia. Solo en un paciente se redujo la dosis de capecitabina. A las 9 semanas: Media de reducción del 62 %. Media de tamaño tumoral 47 mm. A las 14 semanas: Media de reducción del 86 %. A las 9 semanas: 59 mm. Media 50 mm. A las 14 semanas: 61 mm.

48 % 59 % 59 % 37 % 45 % 51 %

DISCUSION Este es el primer intento de comprender la relación entre los resultados arrojados por la RMN y los resultados histopatológicos en dos puntos temporales post neoadyuvancia, en un intento de informar el intervalo de tiempo óptimo entre el final de esta y la cirugía. Hubo una asociación más fuerte entre los cambios favorables de ymrTRG y el volumen tumoral en la semana 14 en comparación con la Semana 9. Es evidente que la regresión del tumor post neoadyuvancia se mantiene en curso hasta la semana 14. Posterior a la neoadyuvancia, la evaluación con RMN tiene implicancias tanto para la planificación quirúrgica, el momento de la cirugía, la preservación del esfínter y (en casos de respuesta favorable) tal vez el aplazamiento de la cirugía. Mas allá de los resultados obtenidos, aún no se ha establecido el impacto en OS. Esto pone de relieve la necesidad de desarrollar estudios controlados randomizados.

Limitaciones del estudio Bajo numero de pacientes reclutados. Limitaciones del estudio La falta de informes de estado ganglionar en la RMN, aunque esto no haya demostrado ser un indicador pronóstico en comparación con ymrT and ymrTRG. Reclutamiento de pacientes en un único centro. Estudios futuros con más pacientes pueden ser capaces de perfeccionar los resultados actuales con el fin de informar mejor las decisiones en función del momento óptimo para la intervención quirúrgica después de la neoadyuvante en esta cohorte de pacientes basadas en criterios objetivos, validados por RMN.