Instituto Superior Carmen Molina de Llano Tema 5: Heterocíclicos pentagonales, hexagonales y de núcleos condensados. Propiedades físicas y químicas. Relación con productos naturales. Importancia biológica. Usos y aplicaciones. Instituto Superior Carmen Molina de Llano Asignatura: Química Orgánica y Biológica Año: 2016 Carrera: Técnico Superior en Bromatología Bioquímica/Profesora en Cs. Qcas. y del Ambiente : Salerno, Hilda

Heterociclos Un heterociclo es un compuesto cíclico que contiene átomos de dos o mas elementos en su anillo, por lo regular carbono junto con nitrógeno, oxigeno, azufre. El átomo diferente a C, se denomina heteroátomo. Las aminas heterocíclicas son particularmente comunes, y tienen muchas propiedades biológicas importantes. Son ejemplos el fosfato de piridoxal, una coenzima.

Heterociclos El sidenafil (viagra), un producto farmacéutico bien definido.

Heterociclos El hemo, el transportador de oxigeno de la sangre.

Heterociclos La mayor parte de los heterociclos tienen la misma química que sus contrapartes de cadena abierta, las lactonas y los esteres acíclicos se comportan de forma similar, las lactamas y las amidas acíclicas se comportan de forma parecida, y los esteres cíclicos y acíclicos se comportan de manera semejante; sin embargo, en ciertos casos, particularmente cuando el anillo es insaturados, los heterocíclicos tienen propiedades únicas e interesantes. Consideremos ahora los compuestos heterocíclicos de 5 átomos. Con un átomo de nitrógeno, el compuesto se llama pirrol. Con un átomo de oxígeno, el nuevo compuesto es el furano. Si el heteroátomo es azufre, el compuesto se llama tiofeno.

Heterociclos aromáticos de 5 átomos El pirrol, la amina heterocíclica insaturada de cinco miembros mas sencilla, se obtiene comercialmente por el tratamiento de furano con amoniaco sobre un catalizador de alúmina a 400°C.

Heterociclos aromáticos de 5 átomos El pirrol presenta un orbital que cubre todo el anillo y contiene 6 electrones π, por lo cual el pirrol, como también el furano y el tiofeno, son compuestos aromáticos.

Heterociclos aromáticos de 5 átomos En esta estructura de orbitales todos los átomos del anillo (incluido el N) tienen hibridación sp2, por lo tanto cada C ubica un electrón en el orbital p no mezclado, y el N que está unido a tres átomos, ubica sus dos electrones restantes. De esta forma los cinco átomos aportan los 6 electrones. El átomo de N lleva el número 1 y a continuación se numera el resto del anillo. Los C vecinos al N se llaman también “carbonos alfa” (C2 y C5), los C3 y C4 se llaman “carbonos beta”. Si representamos el híbrido de resonancia como el promedio ponderado de las estructuras contribuyentes, podremos comprobar que el N tiene el par de electrones no compartidos comprometidos en la resonancia.

Pirrol En la formulación de la resonancia en la estructura de Lewis inicial no hay enlaces dobles entre el N y sus C vecinos. La resonancia se representa a partir del N, cuyo par de electrones no compartido es dirigido hacia la porción carbonada del anillo. La representación de las estructuras contribuyentes restantes, deslocaliza la carga negativa en el anillo. Si representamos el híbrido de resonancia como el promedio ponderado de las estructuras contribuyentes, podremos comprobar que el N tiene el par de electrones no compartidos comprometidos en la resonancia. Entonces, en la molécula de pirrol el N no es básico.

Heterociclos aromáticos de 5 átomos

Heterociclos aromáticos de 5 átomos Además, podemos ver que la distribución de cargas parciales deja al N con δ+ y a todos los C, con δ-. Esta distribución de cargas originadas en la resonancia, confiere propiedades también particulares al pirrol. Tiene un anillo extraordinariamente activado para las reacciones de S.E.A., aun más que el fenol; pero los electrófilos lo atacan selectivamente en uno de los C alfa.

Heterociclos aromáticos de 5 átomos El ion hidrógeno es también un electrófilo: el pirrol se protona en un C alfa, no en el N. Así, el pirrol es una base extremadamente débil, y no forma sales con los ácidos fuertes. La Halogenación, la nitración, la sulfonacion y la acilacion de Friedel-Crafts pueden lograrse. Por ejemplo: 2-bromopirrol Pirrol

Heterociclos aromáticos de 5 átomos

Heterociclos aromáticos de 5 átomos Otras aminas heterocíclicas comunes de cinco miembros incluyen el Imidazol y el tiazol. El Imidazol, un constituyente del aminoácido histidina, tiene dos nitrógenos, de los cuales solo uno es básico. El tiazol, el sistema de anillo de cinco miembros en el que se basa la estructura de la tiamina (vitamina B1), también contiene un nitrógeno básico que se alquila en la tiamina para formar un ion amonio cuaternario.

Heterociclos aromáticos de 5 átomos Azoles Es la familia de antifúngicos más utilizada y estudiada. Son antimicóticos fungistáticos sintéticos que se caracterizan por la presencia en su estructura química de un anillo azólico de 5 átomos. En función de su contenido en nitrógenos se dividen en imidazoles (2 nitrógenos) y triazoles (3 nitrógenos).

Heterociclos aromáticos de 5 átomos Tiazol Tiamina Vitamina (B1)

Heterociclos aromáticos de 6 átomos Piridina: heterociclo de 6 átomos con un átomo de N.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos La piridina es líquida y de olor desagradable, es soluble tanto en benceno u otros aromáticos (debido al parecido de sus estructuras), como en agua ya que puede formar enlace de hidrógeno mediante su par de electrones no compartido. Es más polar que el benceno, lo cual se refleja en sus puntos de ebullición (benceno 80ºC; piridina 114°C). La piridina está presente como parte de la estructura de numerosos compuestos, podemos mencionar entre ellos la nicotina, alcaloide presente en las hojas de tabaco, que fue usada como plaguicida debido a su alta toxicidad. También está en el ácido nicotínico, una de las vitaminas del complejo B (B3), hidrosoluble, que previene la pelagra, enfermedad por avitaminosis que se caracteriza por el desarrollo de piel sumamente áspera. Su amida, la nicotinamida, está presente en dinucleótidos esenciales en el metabolismo celular, como el NADH.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos La estructura de la piridina es análoga a la de un benceno al que se ha cambiado un CH por un N. También como el benceno, la piridina presenta un orbital π que cubre todo el anillo y contiene 6 electrones.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos Notemos que en la estructura de orbitales, todos los átomos del anillo (incluido el N) tienen hibridación sp2, por lo tanto poseen un orbital p no mezclado, en el cual cada C y el N ubican un electrón. El N además ubica dos electrones en un orbital sp2 dirigido hacia fuera del anillo. El átomo de N lleva el número 1 y a continuación se numera el resto del anillo. Los C vecinos al N se llaman también “carbonos alfa” (C2 y C6), los C3 y C5 se llaman “carbonos beta” y el C4, “carbono gamma”.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos En la formulación de la resonancia de piridina en la estructura de Lewis inicial, entre el N y uno de sus C vecinos hay un enlace doble. La resonancia se representa a partir del mismo, que se polariza hacia el N. La representación de las estructuras contribuyentes restantes, deslocaliza la carga positiva en el anillo.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos Si representamos el híbrido de resonancia como el promedio ponderado de las estructuras contribuyentes podemos comprobar que, por un lado, todos los enlaces son intermedios entre simples y dobles, y que el N tiene un par de electrones no compartidos (no participan en la resonancia, debido a estar en el orbital sp2). Este par de electrones no compartidos es el responsable de que la piridina sea una base (débil) y forme sales con los ácidos fuertes. Además, podemos ver que la distribución de cargas parciales deja al N con δ- y a los C numerados como 2, 4 y 6 con δ+:

Heterociclos aromáticos de 6 átomos La distribución de cargas originadas en la resonancia confiere propiedades particulares al anillo de piridina. Es un anillo muy desactivado para las reacciones de S.E.A. En consecuencia la piridina tiene una gran dificultad para ser atacada por un electrófilo; y cuando a pesar de la repulsión esto se logra, el electrófilo atacante es orientado a la posición 3. Pocas reacciones de S.E.A. ocurren sobre la piridina, y cuando lo hacen, es en condiciones muy drásticas de temperatura y concentración de reactivos. Así como la piridina no tiene mayor tendencia a intervenir en reacciones de S.E.A., puede experimentar reacciones de sustitución nucleofílica aromática (S.N.A.), ya que está activada para el ataque de un nucleófilo fuerte, especialmente cuando la piridina está sustituida en C2, C4 o C6 por un átomo o grupo electronegativo que pueda ser sustituido y desplazado como un anión estable (en el cual se distribuya eficientemente la carga negativa); por ejemplo, un halógeno.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos Mecanismo de la sustitución nucleofílica aromática del ion cianuro sobre la 4-cloropiridina.

Heterociclos aromáticos de 6 átomos La pirimidina, diamina de seis miembros, también se encuentra comúnmente en moléculas biológicas, particularmente como un constituyente de los ácidos nucleicos.

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados Otras moléculas heterocíclicas importantes, que tienen dos anillos condensados similarmente al naftaleno, son: la quinolina, la isoquinolina, el indol y la purina. Los tres primeros están presentes en compuestos naturales, como parte de las estructuras en tres clases de alcaloides: los quinolínicos, los isoquinolínicos y los indólicos, muchos de los cuales tienen importantes propiedades, y algunos tienen uso terapéutico. En general son fuertemente tóxicos para los organismos animales, constituyendo en algunos casos, potentes venenos.

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados La purina se encuentra en la estructura de dos compuestos básicos, presentes a su vez en los ácidos nucleicos, ADN y ARN. La purina está también relacionada con las estructuras de algunos alcaloides como la cafeína, y también con moléculas como el ácido úrico.

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados Otro compuesto heterocíclico más grande, que puede considerarse formado por cuatro anillos similares al de pirrol, unidos por carbonos, es la porfina. Este compuesto es el esqueleto de varias moléculas de importancia biológica llamadas porfirinas, como el hemo (donde los N coordinan un ión Fe+2) que es el grupo prostético de la hemoglobina. La porfina también está presente en las clorofilas, por ejemplo en la clorofila a, involucrada en la fotosíntesis, en la cual los átomos de N coordinan un ión Mg+2:

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados La química de estos heterociclos policíclicos es precisamente la que podría esperarse a partir del conocimiento de los heterociclos mas sencillos piridina y pirrol. La quinolina y la isoquinolina, tienen átomos de nitrógenos básicos parecidos a los de la piridina, y experimentan S.E.A. aunque con mas dificultad que el benceno. La reacción ocurre en el anillo de benceno en lugar de en el anillo de piridina y se obtiene una mezcla de productos de sustitución.

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados

Compuestos heterocíclicos aromáticos con anillos condensados El indol tiene un nitrógeno no básico parecido al del pirrol y experimenta la S.E.A mas fácilmente que el benceno. La sustitución ocurre en el C3 del anillo, rico en electrones del pirrol.

Bibliografía WOLFE, D “Química General, Orgánica y Biológica” (1998) 2da ed. Mc Graw Hill. CHANG (2002) “Química General” Editorial McGraw Hill. FINAR, I L “Química Orgánica” Ed Alhambra. McMurry, Jhon: Química Orgánica. 8va Edición. Año:2012 Brewster, R.Q. y Mc Ewen, W.E. 1978. Química Orgánica, Buenos Aires.