Jornada de Actualización: Enfermedad por el Virus Zika y sus complicaciones Salta- 28 de Julio 2016 ZIKA: Repercusión Obstétrica y Perinatal Dra Ingrid Di Marco Area de Obstetricia y Ginecología Direcc Nacional de Maternidad, Infancia y Adolescencia

ZIKV: Historia 1947: Inicia un Programa de Investigación en monos Rhesus, q habitan en la selva ZIKA, en Uganda. Recolectan larvas de mosquitos Aedes Africanus Virólogos, entomólogos estudian transmisión del virus de fiebre amarilla en el mono, inyectan a ratas y aislan virus del tej cerebral

Descubren un nuevo cultivo viral, diferente al q estaban estudiando de fiebre amarilla y lo llaman ZIKA 1952: Dick, Kitchen y Haddow publican sus investigaciones de ZIKV en Journal de la Soc Medicina Tropical e Higiene- UK

1958: William Bearcroft publica la 1ra inoculación de extractos virales en un voluntario (extraídos de cerebros de ratas infectadas) y en pleno desarrollo de síntomas, lo aisló en su sangre.

: Científicos q trabajaban en Laborat Virológico en Entebbe se infectan accidentalmente y desarrollan la enfermedad (rash cutáneo, fiebre leve) : Seguramente el ZIKV permaneció en un ciclo no-humano, limitado a esa región selvática, transmitido a animales de esa región (monos, elefantes, zebras, etc)

: sólo 14 casos en humanos reportados 2007: Se publica la secuencia completa del ZIKV

Oct 2013 – marzo 2014: Se reportan casos en la Polinesia Francesa, q rápidamente se diseminan hasta infectar al 66% de la población gral Se reportan casos de Sindr Guillain Barré. 2014: Llega a otras islas de Micronesia 2014: Llega a Europa, Japón y Australia

2015: ZIKV es importado a Brasil Febr 2015: 6000 personas infectadas con síntomas Vía de llegada??? Hipótesis: –Junio 2014: Mundial de fútbol –Agosto 2014: Campeonato mundial de canotaje Va'a World Sprint –Turistas brasileños en Isla de Pascua 2015: Primer aislamiento de ZIKV autóctono por PCR, linaje asiático (Lab Carlos Chagas, Oswaldo Cruz Foundation)

11 Nov 2015: Brasil Minist Salud Brasil: Declara la emergencia sanitaria: a 1.3 mill de infectados Aumento de 20 veces de casos de microcefalia nacidos a finales del 2015 en región noreste Foto: Felipe Dana-AP

AMÉRICA: Países y territorios con transmisión activa autóctona del ZIKV ( 26 de Mayo 2016) 39 países en América

ZIKV en Argentina El 29 de feb 2016: el Centro Nacional de Enlace para el RSI de la Argentina notificó a la OPS/OMS :1er caso de infección por Zika importado.(Mujer de Córdoba con pareja regresó de Colombia) 8/05/2016: Tucumán informó que se diagnosticaron dos casos autóctonos : 2 adultos residentes en la zona sur Junio 2016: Salta informa caso

Emergencia sanitaria mundial por virus del Zika Con la declaratoria se busca aunar esfuerzos internacionales para controlar expansión de este mal OMS declara la emergencia sanitaria mundial por virus Zika Directora General de la OMS, Dra. Margaret Chan. 1°Febr 2016

ZIKA: Impacto sanitario El Zika es un virus que ha cobrado notoriedad debido a su rápida propagación mundial. En gral es una enfermedad autolimitada El principal motivo de preocupación con respecto a su diseminación es la posibilidad de transmisión vertical en el embarazo y de desarrollo de microcefalia en el feto en gestación (avalado por hallazgos fisiopatológicos e histológicos)

ZIKV: Formas de Transmisión 1. Vectorial: Mosquito Aedes aegyptii 2. Transplacentaria (transmisión vertical) 3. Sexual (vaginal-anal-oral) 4. Pos-transfusional (en investigación) Susceptibilidad La susceptibilidad al ZIKV es general Reservorios del ZIKV:  Humanos  Otros animales: primates y otros mamíferos (búfalos)

Vector: Aedes aegypti Mide 1 cm Hábitos diurnos (también nocturno) Hembra pone sus huevos en aguas estancadas Vive 30 días Capacidad de infectar 300 personas en su vida 80% mosquitos infectados NO transmiten ZIKV 20% TRANSMITE Mosquito urbano, favorecido x:  Calor/humedad + lluvias (fenómeno del Niño) +  agua estancada +  basura acumulada +  explosión demográfica

Manifestaciones clínicas Período de incubación: entre 3 y 12 días 1. Asintomático en el 80% de casos de infección 2. Síntomas + residente o antecedente de viaje a zona afectada Fiebre leve (<38.5°C) Rash maculopapular, pruriginoso (97%) Artralgias Edema periarticular bilateral (manos, pies, tobillos) Conjuntivitis bilateral (no purulenta) Cefalea Mialgias Náuseas- Vómitos (poco frecuente) El cuadro suele ser leve con síntomas que duran 2 a 7 días 3. Sindrome de Guillain-Barré: Neurorradiculitis periférica, autoinmunitaria (debilidad fláccida hasta parálisis motor y sensitivo, mortalidad 1:20 ), Encefalitis

Diagnóstico Diferencial: Flavivirus Un mosquito = 3 virus

Picadura moquito: Infección Replicación viral 80% Asintomá tico 20% Manifestacio nes clínicas Atraviesa placentaNeurotropismo Destrucción de células nerviosas fetales Microcefalia, otras lesiones cerebr, RCIU, etc Respuesta inmune Sindr Guillain Barré

Zika en el Embarazo: Microcefalia Desde 2015, coincidiendo con el brote en Brasil investigadores de todo el mundo comenzaron a estudiar la relación entre Zika y microcefalia. Científicos del CDC anunciaron que ahora hay pruebas suficientes para concluir que la infección por el virus Zika durante el embarazo es una de las causas de la microcefalia y otros defectos cerebrales y de crecimiento fetal graves (CDC- Mayo 2016)

Microcefalia: Definición Una medida de la circunferencia de la cabeza, menos de 2 desviaciones estándar (DE) por debajo del promedio. Perím cefálico en percentil < 3 (tablas de Hadlock-1984) Microcefalia grave : menos de 3 desviaciones estándar (DE) por debajo del promedio en los bebés de la misma edad y sexo

Curvas de Circunferencia Cefálica (HC) según edad gestacional. Hadlock DS -2DS

Virus Zika: Mecanismo de acción de daño fetal Investigadores de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), hallaron que una proteína que usa el virus del Zika para infectar las células cutáneas y provocar el rash, también está presente en las células madre del cerebro y la retina del feto en desarrollo La proteína Axl está alojada en la superficie de las células cerebrales y retina facilitando un punto de entrada para el Zika Dr. Arnold Kriegstein, Director del Centro de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre de la UCSF. Cell Stem Cell Journal. Marzo 2016.

Microcefalia: Diagnóstico La microcefalia se puede diagnosticar  durante el embarazo o  después del nacimiento Durante el embarazo: Metodología Ecografía obstétrica: las lesiones del ZIKA se hacen evidentes a finales del segundo trimestre (> 20 semanas) Perím cefálico en percentil < 3 (Intergrowth) Resonancia magnética fetal ( > 20 semanas)

Diagnóstico por imágenes de lesiones cerebrales fetales por Zika 12 sem13 sem14 sem15 sem16 sem17 sem18 sem19 sem20 sem Sin evidencia ecográfica o en RM RM fetal ECO fetal Período crítico

Las pruebas diagnósticas están indicadas cuando se cumplen los siguientes criterios : Mujer embarazada que: Desarrolló uno o más síntomas compatibles con Zika hasta 2 semanas después de pasar tiempo o vive en una zona con transmisión activa Mantuvo relaciones sexuales vaginal, anal u oral, sin protección, con una pareja que vive o pasó tiempo en un área afectada Si el feto o Recién Nac presenta sospecha o confirmación de microcefalia y/o calcificaciones intracraneales cuya madre: reside o ha viajado a zona afectada durante el embarazo, o tuvo relac sex sin protección, con una pareja que vive o ha estado un tiempo en un área con transmisión de Zika

Diagnóstico Las recomendaciones del CDC (Publicado 10 de Mayo 2016).  1ra Elección: es la prueba serológica PCR-RT, ya que es rápida y muy específica, pero el ARN del virus Zika es en gran parte no detectable en el suero después de los primeros 7 días de la enfermedad.  Los datos sugieren que el ARN es detectable por PCR en la orina 2 semanas a 20 días después de la aparición de los síntomas Morbidity and Mortality Weekly Report US Department of Health and Human Services/Centers for Disease Control and Prevention MMWR / May 13, 2016 / Vol. 65 / No Comparison of Test Results for Zika Virus RNA in Urine, Serum, and Saliva Specimens from Persons with Travel- Associated Zika Virus Disease — Florida, 2016 Diagnóstico virológico: Tipo de muestra: suero (colectado en tubo seco) Conservación de la muestra : Refrigerada (2 - 8 °C) Envío al laboratorio de referencia: garantizar cadena de frio (hielo seco o geles refrigerantes) Utilizar siempre empaque – Enviar durante las primeras 48 horas Enviar siempre la ficha clínica y epidemiológica completa

Diagnóstico en el Embarazo: Laboratorio PCR en suero/orina: Se recomienda para todas las embarazadas si tienen síntomas y son residentes o regresan de zonas afectadas (CDC- 2016), dentro de los 6 días del inicio de síntomas en suero y 15 días en orina Serología (ELISA) IgM, IgG : Aún no ha sido establecida la sensibilidad, especificidad (reacc cruzadas con Flavivirus???) pueden ser positivos a partir 5-6°día tras el establecimiento del cuadro clínico Es preciso evidenciar aumento del título de anticuerpos en muestras pareadas, con un intervalo de una a dos semanas. Un resultado positivo de Ig M deberá ser procesado por Neutralización (PRNT) para ZIKV y DENV, e incluir otros flavivirus PCR en Líquido Amniótico: Obtenido por amniocentesis Sangre de cordón con PCR y serología (Ig M): En el recién nacido vivo afectado:

Amniocentesis (centro especializado ) Ecografía con microcefalia y/o anormalidades cerebrales Amniocentesis (≥16 semanas de gestación) Muestra de líquido amniótico de 22 cm Alícuota 2,5 cm Alícuota 2,5 cm Alícuota 17 cm ZIKV (RT- PCR) CMV- Herpes- Rubeola- Toxo Cariotipo fetal (cultivo) No hay evidencia de cuál es el momento óptimo para realizar el procedimiento para diagn de infecc congénita por Zikv. OMS – 13/5/2016

Recolección de tejido fetal o de neonatos Previo consentimiento de los padres en casos de muerte embrio-fetal o neonatal Una parte para una evaluación histopatológica de rutina o citogenética, según sea necesario. Para estudio de Zika: tejidos congelados y fijados con formalina. La recolección del tejido cerebral es la más importante para evaluar una posible infección por el virus del Zika. Tomar muestras extensas de la placenta Se podrá llevar a cabo un examen histopatológico, una tinción inmunohistoquímica y una reacción de la cadena de polimerasa(PCR) en los tejidos

RECOMENDACIONES PRECONCEPCIONALES Para mujeres y hombres que planean un embarazo Para mujeres en edad reproductiva en gral

La OMS recomienda: 1. Los programas de salud en los países deben asegurar que: a. Recibir información sobre los riesgos de la transmisión sexual del Zika, medidas anticonceptivas y practica sexual segura b.Fácil acceso a los servicios de anticoncepción de emergencia y consejería World Health Organization, ‘Women in the context of microcephaly and Zika virus disease’, Las parejas de mujeres embarazadas (que viven o regresan de zonas de circulación de Zika)  deben practicar sexo seguro: uso correcto y constante de preservativos todo el embarazo  o abstinencia durante todo el embarazo

La OMS recomienda: 3. Las parejas o mujeres que planean un emb : Si regresan de zonas con Zika, se recomienda encarecidamente esperar por lo menos 8 semanas antes de intentar concebir, para asegurar que se haya descartado una posible infección; y Esperar 6 meses si la pareja masculina fue sintomático. World Health Organization, ‘Women in the context of microcephaly and Zika virus disease’,

Life | Tue May 31, :11am WHO advises eight weeks of safe sex after return from Zika areas GENEVA | BY STEPHANIE NEBEHAY AND TOM MILESSTEPHANIE NEBEHAYTOM MILES Los científicos encontraron que el virus persiste más tiempo del que se pensaba en la sangre u otros fluidos corporales. Si la pareja masculina, tiene síntomas del virus Zika, y se está planificando un embarazo: el período de abstinencia o de seguridad debe ser de seis meses Cristiano Lindmeier, Portavoz OMS

MANEJO EN EL EMBARAZO

Recomendaciones grales para la Prevención de Infección Zika en el Emb 1. Evitar viajar a un área con Zika, si no vive actualmente en una zona con Zika: 2. Tomar medidas para prevenir picaduras de mosquitos: Usar camisas de manga larga y pantalones largos. Permanecer en lugares con mosquiteros de puertas y ventanas y si es posible, con aire acondicionado Uso de repelentes de insectos registrados, son seguros y eficaces (DEET- PICARIDIN cada 4-6 hs) Eliminar o permanecer lejos de los criaderos de mosquitos, como recipientes con agua estancada, macetas, bebederos de animales, etc. 3. Prevenir el contagio por vía sexual: Usar preservativo en todas las relac sex con parejas que viven o han estado en zonas de transmisión activa 4. Consulte a un médico o centro de salud: Si ha viajado recientemente, incluso si no se sienten enfermas. Especialmente importante consultar si desarrollan fiebre, sarpullido, dolor en las articulaciones, o los ojos rojos durante su viaje o dentro de las siguientes 2 semanas o si es residente

Manejo en el Embarazo 1.Embarazadas con clínica compatible con infección por Zika, residentes o durante un viaje o dentro de las 2 semanas siguientes al regreso desde un área afectada: deben ser estudiadas por este virus (realizar adecuado diagnóstico diferencial con otras enfermedades) 2. Embarazadas asintomáticas que son residentes o recién han regresado de viaje: deben ser advertidas sobre los signos y síntomas de alarma para que consulten a su médico o sistema de salud Dos escenarios clínicos:

Manejo en el Embarazo A todas aquellas embarazadas que son residentes o hayan viajado a una zona afectada por el virus se les debe ofrecer la realización de una ecografía (1er Trim y a las 20 sem) y seguimiento obstétrico frecuente Si la ecografía es normal, debe repetirse cada 4 semanas a lo largo de todo el embarazo. La detección de las anormalidades neurológicas (perímetro cefálico pequeño, calcificaciones intracraneales, etc) son un signo de alerta para la derivación de la paciente a un centro perinatal de alta complejidad También deben ser estudiadas otras causas de microcefalia: otras infecciones congénitas, anormalidades cromosómicas, síndromes genéticos no definidos, exposición a tóxicos, enfermedades metabólicas maternas. La microcefalia y otras anormalidades neurológicas descriptas pueden no ser aparentes hasta la semana 20 de embarazo o hasta el 3er trimestre.

Manejo en el Embarazo con sospecha o confirmación infección por ZIKV Centro de referencia de alta complejidad Obstetricia (Emb Alto Riesgo) Neonatología (Alta complejidad) Genetista Especialistas en imágenes: experiencia en diagn prenatal PsicólogosInfectólogosEpidemiólogosLaboratorio

Hallazgos ecográficos relacionados con infección por ZIKA:  ausencia de cuerpo calloso  hidranencefalia  calcificaciones cerebrales,  dilatación ventricular  atrofia del cerebro y cerebelo  circunvoluciones anormales  hidrops fetal  oligo o anhidramnios  restricción del crecim intrauterino  calcificaciones placentarias  Eco DOPPLER : sin alteraciones

Control de la embarazada Embarazada con clínica y epidemiología compatible con enfermedad por Zikv Embarazada sin clínica compatible con enfermedad por Zikv Laboratorio para Zikv según algoritmo Realizar controles periódicos habituales Medidas de Prevención Laboratorio + Caso confirmado o probable Laboratorio no concluyente Laboratorio ( - ) Zikv Descartar otros Ecografía detallada 2 a muestra Zikv Amniocentesis Normal Microcefalia o anomalías cerebrales Neurosonografía fetal Ecografía seriada cada 4 semanas - Curva de crecimiento fetal y de CC - Pesquisa de otras malformaciones Control del recién nacido Eco: microcefalia o anomalías cerebrales -IgM (PRNT) materna -- Ecografía seriada Diagn diferencial: Otras causas de microcefalia o anomalías cerebrales PCR Zikv en LA Cariotipo fetal CMV – Herpes – Toxo - Rubeola Anomalía cromosómica Infección congénita por otros agentes Zikv + infección intrauterina ( + ) ( - ) Alcohol-Tóxicos Radiación- Otras causas

A tener en cuenta: Casos sospechosos o confirmados: Considerar como Embarazo de Alto Riesgo referencia al Centro Perinatal con el Nivel de Complejidad correspondiente para estudio y seguimiento Brindar la información adecuada a la embarazada y su familia acompañante de la evolución, resultados de estudios y pronóstico feto-neonatal Brindar apoyo emocional y psicológico profesional Notificación al Sistema de Vigilancia Epidemiológica

Tratamiento en el Embarazo No existe ninguna vacuna para prevenir ni medicamentos para tratar las infecciones por el virus del Zika. Tratamiento de los síntomas: –Reposo relativo –Abundantes líquidos para prevenir la deshidratación. –Antifebriles/analgésicos: medios físicos, paracetamol o acetaminofén –No utilizar aspirina ni AINE´s hasta que se descarte infección por Dengue a fin de disminuir el riesgo de sangrado. –Antihistamínicos vo para manejo del rush con prurito –Vigilancia fetal (FCF, Monitoreo fetal electr) y dinámica uterina –LABORATORIO: Gral y serología para Zika

Utilización de mosquiteros que pueden o no ser impregnados con insecticida o permanecer en lugar protegido con mallas antimosquitos Repelentes DEET c/4-6 hs Personal de salud que atienda a pacientes infectados: protegerse de las picaduras utilizando repelentes vestir manga y pantalón largos Evitar las picaduras de mosquitos: Aislamiento de los pacientes durante la 1 ª semana de la enfermedad= FASE VIRÉMICA, para evitar que otro mosquito infectado lo transmita a otra persona Tratamiento en el Embarazo

ATENCIÓN DURANTE EL PARTO La infección por ZikV o la microcefalia por sí mismos no son indicaciones de cesárea. Esta atención debe prestarse conforme a las directrices de buenas prácticas en la atención del parto Debe realizarse en Centro Perinatal de Nivel III de complejidad. Es importante tomar muestra de sangre de cordón al momento del nacimiento para PCR y serología Ig M

Sindrome congénito y Secuelas Aborto Espontáneo Muerte Fetal Intrauterina Anomalías cerebrales/neurológicas: microcefalia y alteraciones del crecimiento del cerebro calcificaciones intracraneales ventriculomegalia trastornos por migración neuronal (lisencefalia /paquigiria) convulsiones-hipertonía secuelas neurológicas motoras e intelectuales Anomalías oculares: Degeneración corioretiniana Atrofia de la mácula Atrofia del nervio óptico Ceguera Trastornos auditivos: Hipoacusia – Sordera Bajo peso al nacer Anomalías esqueléticas: Deformidades en los miembros Pie bot

Síndrome congénito asociado a infección ZIKAV Definiciones Caso sospechoso : RN vivo que presente: Microcefalia (medida de circunferencia craneal occipitofrontal por debajo de -2 desviaciones estándar a las 24 horas de nacer de acuerdo a edad gestacional y sexo), o alguna malformación del sistema nervioso central; y cuya madre, durante el embarazo: reside o viajó a un área con circulación de vectores de Zika, o haya tenido relaciones sexuales sin protección con una pareja con antecedente de residencia o viaje a un área con presencia de vectores del Zika.

Síndrome congénito asociado a infección ZIKAV Caso probable : RN vivo que cumpla con los criterios de caso sospechoso y presente alteraciones morfológicas intracraneales diagnosticadas por cualquier método de imagen, excluidas otras posibles causas conocidas; o cuya madre haya presentado exantema durante el embarazo

CONFIRMACIÓN: Recién nacido vivo de cualquier EG que cumpla con los criterios de caso de síndrome congénito sospechoso de estar asociado a infección ZikaV; y en quien se haya confirmado por laboratorio la infección por virus del Zika, independiente de la detección de otros agentes. Síndrome congénito asociado a infección por Zikv

Cuando no se cuente con estudios de laboratorio realizados durante el embarazo y/o al nacimiento La principal dificultad : Otras causas??? Malformación congénita Infecc ZIKV intrauterina o adquirida??? Se requerirá contar con estudios virológicos y serológicos del niño, así como serología materna.

Aborto o muerte fetal asociado a infección Zikv SOSPECHA : Gestante que durante el embarazo haya presentado exantema, y que tenga antecedente de residencia o viaje a un área con presencia de vectores para el virus del Zika; o haya tenido relaciones sexuales sin protección durante el embarazo con una pareja con antecedente de residencia o viaje a un área con presencia de vectores para el virus del Zika. CONFIRMACIÓN: Todo caso sospechoso que se confirme por: muestras de sangre u orina de la gestante o puérpera o de tejidos del producto de aborto o muerte fetal

Lactancia materna y Zika Aunque se ha detectado ARN del Zikv en la leche materna, no se ha documentado la transmisión a través de la lactancia materna Según la evidencia disponible, las ventajas de la lactancia materna superan cualquier riesgo teórico relacionado con la transmisión por esta vía

Los embarazos futuros En base a la evidencia disponible, se considera que la infección por Zika en una mujer que ha sido infectada una vez, es probable que esté protegida de una futura re-infección Zika. CDC-19 de abril de 2016

Lo que aún no sabemos del Zika-V en el embarazo Si una mujer embarazada se expone No sabemos cuáles son las probabilidades de que se infecte con Zika-V Si una mujer embarazada se infecta No sabemos cómo el virus la afectará o afectará su embarazo. No sabemos cuáles son las probabilidades de que lo transmita a su feto. Si el feto está infectado, no sabemos si desarrollará defectos congénitos. No sabemos en qué momento preciso durante el embarazo la infección podría dañar al feto. No sabemos si la transmisión sexual supone un riesgo diferente de sufrir defectos congénitos que con la transmisión por picadura del mosquito.

Investigaciones actuales, esperanza futura Larocca, R. A. et al. Vaccine protection against Zika virus from Brazil. Nature (22 june 2016).

VIGILANCIA INTEGRADA DE INFECCION POR VIRUS DE ZIKA GUIA PARA EL EQUIPO DE SALUD Secretaría de Promoción, Programas Sanitarios y Salud Comunitaria Subsecretaria de Prevención y Control de Riesgos Dirección Nacional de Epidemiologia y Análisis de Situación de Salud Dirección de Epidemiología Direcc Nac Maternidad, Infancia y Adolesc RENAC Programa Nac de SSyR y sus Equipos técnicos

Muchas gracias