Síndromes mieloproliferativos Aldama Solís Patricia Blanco Flores Gabriela Berenice

INTRODUCCIÓN Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la proliferación clonal de una o varias series hematopoyéticas debido a la mutación de la célula madre pluripotencial. Policitemia Vera Leucemia granulocítica crónica Trombocitemia esencial Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide Leucemia neutrofílica crónica Leucemia eosinofílica crónica Enfermedad mieloproliferativa no clasificable Naturaleza clonal, tumoral, primitivas y NO secundarias a un estímulo infeccioso u hormonal

FACTORES DE CRECIMIENTO FISIOPATOLOGÍA FACTORES DE CRECIMIENTO FCI-1 PDGF RECEPTORES PARA LOS FC EPO TPO TRANSDUTORES QUE RAMIFICAN SEÑALES CELULARES EFECTOS NUCLEARES

FISIOPATOLOGÍA MUTACIONES CROMOSOMICAS Cromosoma Philadelphia MUTACIÓN JAK2 (V617 F) 1989 Cinasas de tirosina tipo Janus Codifica una tirosín cinasa citoplásmica Receptores de Factores de Crecimiento PROLIFERACIÓN CELULAR

FISIOPATOLOGÍA JAK 2 STAT5 Transformación neoplásica de las CH Mutación en el dominio autoinhibitorio JH2 Guanina Timina Fenilalanina Valina Nucleótido 1849 Crecimiento citocina independiente (EPO e IL-3) Activación consecutiva de las vías de señalización (STAT5 y P13K, ERK y ATK) Pérdida de la autoinhibición de JAK 2

ALTERACIONES GENÉTICAS RECURRENTES FISIOPATOLOGÍA ALTERACIONES GENÉTICAS RECURRENTES ASOCIACIÓN BCR/ABL LGC (100%) JAK 2 (V617F) PV (95%), TE (50-60%), MF (50-60%) Otras alteraciones mieloides (1-5%) MPL(W515 K/L) MF (5%), TE (1%) Mutaciones del KIT Mastocitosis sistémica FIP111-PDGFRA Leucemia eosinofílica crónica

POLICITEMIA VERA Enfermedad caracterizada por proliferación excesiva y sostenida de células eritroides, granulocíticas y megacariocíticas en la médula ósea. Leucocitosis Trombocitosis MO Hiperplásica Volumen eritrocítico Proliferación neoplásica sin control de las CTH Presencia de un factor proliferativo anormal que actúa sobre las CTH Sensibilidad aumentada de las CTH a eritropoyetina 40 – 70 años

POLICITEMIA VERA DATOS CLÍNICOS COMUNES OCASIONALES Síntomas cerebrales Síntomas cardiovasculares Eritrosis Debilidad, laxitud y cansancio Síntomas gastrointestinales Alteraciones visuales Complicaciones trombóticas Manifestaciones hemorrágicas Enfermedad vascular periférica Esplenomegalia Eritromelalgia Prurito Gota Manifestaciones psiquiátricas

Oclusión arterial periférica Trombosis de venas profundas POLICITEMIA VERA EVC IAM Oclusión arterial periférica Trombosis de venas profundas Embolia pulmonar

Metamielocitos y mielocitos POLICITEMIA VERA DATOS DE LABORATORIO Temprano Tardío Eritropoyesis VE VP Anisocitosis Poiquilocitosis Ovalocitos Eliptocitos Leucocitosis 12 000 – 20 000 Metamielocitos y mielocitos FAL aumentada Trombocitosis 500 a 1000 /109

POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO MAYORES MENORES VE Hombre: >36 mL/kg Trombocitosis >400 000 VE Mujer: > 32 mL/kg Leucocitosis > 12 000 SAO2 = > 92% FAL > 100 Esplenomegalia B12 sérica aumentada CLFB12 aumentado

POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO 500 mL cada 3° día Anagrelide Hidroxiurea Flebotomía Radiación Quimioterapia Anagrelide Hidroxiurea Interferón a Esplenectomía

Leucemia mieloide crónica. Patricia Aldama Solís

INTRODUCCIÓN Se llaman neoplasias mieloproliferativas (NMP) los padecimientos tumorales del sistema hematopoyético mieloide . Son padecimientos caracterizados colectivamente por mieloproliferacion monoclonal que involucra linajes múltiples , conservando un grado variable de maduración celular y tiene el potencial para seguir una evolución clonal .

LEUCEMIA MIELOIDE O GRANULOCÍTICA CRÓNICA. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie blanca. Es neoplasia que se origina de una célula madre hematopoyética de la medula ósea aparece en personas de edad media (25- 60 años) y sin causa aparente conocida.

CROMOSOMA PHILADELPHIA Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocación del material genético entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacion ,da lugar a la unión del oncogén abl del cromosoma 9 con el oncogén bcr del cromosoma 22, originando un híbrido anormal bcr/abl,

Tirocina-cinasa Medula ósea

Oncogén BCR-ABL Este oncogén esta presente en las células de la medula ósea y de la sangre en los pacientes LMC Esta región codifica una proteína tirosina-cinasa

TIROSINCINASAS Su actividad esta regulada por dimerización mediada por ligando , seguida por la activación de múltiples vías distales de señalización que a su ves activan diversos factores de trascripción , estimulando la producción de factores de crecimiento y proteínas que controlan el ciclo celular que controlan la supervivencia y proliferación de las células El efecto neto es la división celular y la inhibición de la apoptosis = mieloproliferacion no regulada

CÉLULA MADRE HEMATOPOYÉTICA Se caracteriza por producción excesiva de leucocitos , los cuales conservan la capacidad de diferenciación Principalmente progenitores granulocíticos y en menor grado progenitores megacariocíticos La medula ósea de la LMC suelen ser 100% celular y los precursores granulociticos en maduración comprenden la mayor parte de la celularidad aumentada .

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Leucocitosis Fatiga , diaforesis nocturna , perdida de peso , relacionada a un estado hipermetabolico a la producción de leucocitos Esplenomegalia saciedad temprana , efecto de masa sobre el estomago , dolor tipo cólico en cuadrante superior izquierdo ABD, = sugerente de infarto esplénico Leucostasis Sx. De hiperviscosidad Visión borrosa (secundario a papiledema ,obstrucción venosa y/o hemorragia retiniana) , insuficiencia respiratoria , alteraciones de estado mental , priapismo en hombres , Crisis blástica Hemorragias (principalmente en tubo digestivo )petequias, y equimosis

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD FASE CRÓNICA 50 % de los casos presentación asintomática 50% esplenomegalia leve +Leucocitosis asociada algunos síntomas generales el curso habitual de la LMC suele ser una fase crónica de 3-4 años seguida de una fase más agresiva o de transformación.

Anemia y aumentó de leucocitos FASE DE ACELERACIÓN Anemia y aumentó de leucocitos

CRISIS BLÁSTICA Se caracteriza por incremento en el numero de blastos en sangre periférica y en la medula ósea o por infiltración leucémica a tejidos blandos y /o piel . Los síntomas en esta fase son secundarios a anemia ,trombocitopenia , basofilia y esplenomegalia progresiva Evolución a leucemia aguda mismos síntomas de fase acelerada pero mas acentuados

FACTORES DE MAL PRONÓSTICO Edad avanzada Esplenomegalia gigante Anemia severa ↑↑ células blancas en sg. periférica Trombocitosis severa (700 x 109/l) ↑↑ blastos en sg. periférica y m.o Aparición de nuevas alteraciones citogenéticas

DIAGNOSTICO Niveles elevados de vitamina B12 , acido úrico y LDH Leucocitosis 50 000/mm3 Anemia moderada normo- crómica Plaquetas 100 000/mm3 Incremento de basofilos y eosinofilos Hiperuricemia estado hipermetabolico complicaciones; nefrolitiasis Estudio citogenico presencia de cromosoma Ph Biología molecular: reordenamiento bcr/abl positivo Niveles elevados de vitamina B12 , acido úrico y LDH Disminución fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ↓) Frotis de sangre periférica : Mielocitos, metamielocitos ,mieloblastos Biopsia de medula ósea ; hipercelular expansión de linea mieloide , megacariocitos

TRATAMIENTO TPH (alo-transplante): único tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia positivo) realiza en los dos primeros años de la enfermedad, jóvenes (≤40 años) y en fase crónica Mesilato imatinib (inhibidor de la proteína tirosin-kinasap210) tratamiento de primera línea y se administra de forma indefinida Interferón alfa Arabinósido de Citosina o Ara-C cuando no se puede realizar el trasplante (desaparición del cromosoma Filadelfia) Efecto secundario importante el letargo Terapia de soporte citostáticos (hidroxiurea, busulfán,ciclofosfamida) transfusiones, leucoféresis,

PRONOSTICO La supervivencia media desde el diagnóstico es de 5-7 años. fase BLÁSTICA tiene mal pronóstico (supervivencia media de 4- 6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mieloblástica

MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA O METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA

INTRODUCCIÓN Neoplasia que se caracteriza por la proliferación de líneas megacariocitica y granulocitica de la medula ósea Se asocia con depósitos medulares fibrocitos de tejido fibroso y hematopoyesis extramedular

ETIOPATOGENIA El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de megacariocitos en la médula ósea, con su muerte intramedular y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos

FACTORES DE CRECIMIENTO Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Factor de trasformador de crecimiento beta (TGF-B) Activación de fibroblastos- angiogenesis y fibrosis

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD Estadio prefibrotico Característica: MO hipercelular Deposito de fibras reticulares Estadio fibrotico Característica; abundante de fibras reticulares y colágeno (fibrosis ) Osteomieloesclerosis (metaplasia osea) Aspecto de la médula en la mielofibrosis.

CUADRO CLÍNICO 30% asintomático Esplenomegalia Plenitud abdominal Anemia Fatiga Hematopoyesis extra medular Esplenomegalia y hepatomegalia 50% Infarto esplénico Dolor abdominal Hematopoyesis extra medular en hígado Hipertensión porta con ascitis , varices esofágicas Fibrosis grave Datos de insuficiencia medular Hemorragia , anemia e infecciones oportunistas Hematopoyesis extra -medular en espacio epidural Mielitis transversa fibrosis medular (25-50%), Lesiones óseas esclerosas ( regiones de huesos largos y esqueleto axial )

DIAGNOSTICO Biometría hemática Anemia y recuento de plaquetas variable Leucocitos cifras bajas, normales o altas Frotis : Poiquilocitosis Dacriocitos eritrocitos en forma de lagrima Eritrocitos nucleados Formas inmaduras de serie mieloide Plaquetas degranuladas Biopsia de MO : Aumento de fibras reticulares Depósitos de colagena Aspirado de medula ósea Seco ( sin grumo) Poiquilocitos en lagrima Sangre leucoeritoblástica Plaquetas gigantes INDICATIVO DE MIELOFIBROSIS

TRATAMIENTO PACIENTES ASINTOMÁTICOS: abstención terapéutica. PACIENTES SINTOMÁTICOS: • Hidroxiurea: permite controlar la proliferación (leucocitosis, trombocitosis,...). Talidomida y lenalidomida ; estadios fibrotico • Trasplante de médula ósea: es el único tratamiento definitivo. • Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectomía (solo en caso de infarto esplénico)

PRONOSTICO Se consideran factores de mal pronóstico: * síndrome constitucional, hemoglobina <10 g/dL, leucopenia o leucocitosis intensa, blastos en SP ≥1% y anomalías genéticas. Las causas más frecuentes de muerte: son las infecciones, las hemorragias y los accidentes vasculares

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA Neoplasia hematológica que se caracteriza por proliferación y acumulación de linfocitos de aspecto relativamente maduro o normal. Linfocitos B

Supervivencia prolongada LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA ANATOMÍA PATOLÓGICA Linfocitos morfológicamente indistinguibles de los normales Grandes nucléolos Supervivencia prolongada

Predisposición genética familiar Brazo largo del cromosoma 14 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA ETIOPATOGENIA Predisposición genética familiar Retrovirus Trisomía 12 Brazo largo del cromosoma 14

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA FISIOPATOLOGÍA Y CUADRO CLÍNICO Fatiga, hiporexia, fiebre moderada, adenomegalias y esplenomegalia ESTADIOS DE BINET ESTADIO CRITERIOS SUPERVIVENCIA MEDIANA (AÑOS) A Ausencia de anemia y trombocitopenia. Menos de 3 áreas “linfoides” invadidas >10 B Ausencia de anemia y trombocitopenia. 3 ó más áreas “linfoides” invadidas 5 C Anemia (Hb <100 g/L y/o Trombocitopenia (plaquetas <100 x 109 /L) 2

Linfocitosis < 6 000 ó más/ mm3 MO  linfocitos maduros >30% LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA DIAGNÓSTICO Linfocitosis < 6 000 ó más/ mm3 MO  linfocitos maduros >30% Determinación LT o LB Determinación inmunofenotipo CD5 y CD23 Disminución de las inmunoglobulinas y tendencia a desarrollar complicaciones infecciosas. Enfermedades autoinmunes, en especial anemia hemolítica autoinmune.

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA TRATAMIENTO, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO Cromosoma 13q Cromosoma 17p y 11q QUIMIOTERAPIA INMUNO TERAPIA Clorambucil Fludarabina Ciclofosfamida Rituximab Trasplante alógenico de médula ósea