Línea de Investigación en Trastorno Bipolar Maria Mur Psiquiatra 6/06/07

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Definición El trastorno bipolar es un trastorno del humor, caracterizado típicamente por oscilación y recurrencia de fases maníacas y depresivas. Implica una grave limitación para un adecuado rendimiento laboral e integración social, pese a hallarse en remisión clínica (Judd y cols., 2003).

Características Frecuente Severa Crónica Episódica Prevalencia clásica: 1 % Prevalencia actual (Angst’02): 3-6,5% : Uso extendido de antidepresivos Abuso de sustancias Cambio criterios diagnósticos Severa grave limitación para una adecuada integración social (Judd y cols., 2003) sexta causa de incapacidad laboral (López y Murray, 1998) mortalidad 2o3 veces superior a la de la población general (Angst y cols., 2002) Crónica Más del 98% que presentan un episodio, tendrán otros. Se debe buscar un tratamiento de mantenimiento para evitar recaídas. Episódica

Cognición Kraepelin () establece como diferencia básica entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar la ausencia de deterioro cognitivo en esta última. Sin embargo, los estudios neuropsicológicos publicados en la última década sugieren la existencia de disfunciones cognitivas en el trastorno bipolar incluso en periodos de libres de síntomas Las disfunciones cognitivas descritas con más frecuencia son: Atención, memoria y función ejecutiva. Se asocian a factores clínicos y farmacológicos. Afectan al funcionamiento psicosocial.

Estudios previos La mayor parte de los estudios publicados se caracterizan por: Ser llevados en hospitales terciarios (con sesgo de severidad, polifarmacia y otras variables de confusión) Existen pocos estudios de pacientes estables y tomando pocos fármacos en la evaluación. En este trabajo se estudian pacientes ambulatorios eutímicos seguidos durante un periodo de tiempo dado y de manera naturalística (en la Clínica de Litio). Con características de: Muestra con tratamiento homogéneo Evitar sesgos de severidad, mala adherencia, etc…

Tratamiento El litio Sigue siendo el tratamiento eutimizante de primera elección para el trastorno bipolar. (APA, 2002) A dosis terapéuticas el litio no parece tener un efecto negativo ni positivo en la cognición. En medicina básica, parece tener un efecto protector neuronal. A nivel clínico es difícil controlar el efecto de los fármacos en la cognición, y en el caso del TB es aún más difícil ya que son tratados por más de una familia de fármacos (Post et al, 2003)

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Novena edició de La Marató 17 de desembre, 2000 L’esquizofrènia i altres malalties mentals                                                                     Dr. Josep Enric Esquerda Colell Facultat de Medicina. Universitat de Lleida Dra. María Jesús Luna Ibarz Hospital de Santa Maria. Lleida "Efectes neurotròfics i neurotòxics del liti“

Persistent neuropsychological deficit in euthymic bipolar patients: executive function as a core deficit. Mur M, Portella MJ, Martínez-Arán A, Pifarré J, Vieta E Received July 21, 2006; Accepted Nov 15, 2006 J Clin Psychiatry 2007; 68:00-00

Cross-sectional design Clinical interview Neuropsychological battery Lithium + other treatments N=24 Bipolar lithium- treated outpatients n=44 Lithium monotherapy patients N=20 Healthy controls (n=46) Healthy controls (n=20) First analysis Second analysis

OBJETIVOS: Objetivo: Objetivo secundario: Determinar el rendimiento neuropsicológico de pacientes bipolares eutímicos de una Clínica de Litio en un área de salud. Objetivo secundario: Establecer cual es la relación entre los datos clínicos, el rendimiento neuropsicológico y el funcionamiento psicosocial.

Neuropsychological battery Cognitive Domains Neuropsychological battery Executive function Digit span backward TMT part B FAS (total score) Inhibition on Stroop task Number of categories on WCST Perseverative errors on WCST Attention Digit span forward Detectability on CPT Stroop task Interference Processing speed TMT part A Hit Reaction Time on CPT Verbal Memory CVLT Visual Memory ROCF (Rey–Osterrieth figure)

Demographic and clinical variables No difieren en edad y género, pero sí en años de educación y en estimación de CI premórbido, por lo que estas variables son controladas estadísticamente

Neuropsychological assessment 44 euthymic bipolar patients vs Neuropsychological assessment 44 euthymic bipolar patients vs. 46 healthy controls MANCOVA revealed that euthymic bipolar outpatients differed from healthy subjects on tasks of the executive domain [F=2.57; df=4, 82; P=0.04]. As revealed by multivariate F ratios, both groups differed in the inhibition domain [F=3.83; df=2, 84; P=0.03]. MANCOVA showed that processing speed also differed between groups [F=3.73; df=2, 84; P=0.03] In contrast, the MANCOVAs carried out to compare group performances on attention, verbal memory and visual memory failed to reach statistical significance (P>0.12).

Resultados Variables neuropsicológicas, Comparación 44 TB vs 46 CS Los pacientes bipolares eutímicos difieren de los sujetos sanos en: Dominio ejecutivo [F=2.57; df=4, 82; p=0.04]. Inhibición [F=3.83; df=2, 84; p=0.03]. Efectos de grupo significativos en: Velocidad de procesamiento [F=3.73; df=2, 84; p=0.03] No existen diferencias estadísticamente significativas (P>0.12): Atención, memoria verbal y memoria visual

Neuropsychological test results: 20 lithium monotherapy and 20 healthy controls MANCOVAs revealed that remitted bipolar outpatients on lithium monotherapy differed significantly from healthy matched controls on those tasks looking at inhibition [F=5.8; df=2,36; P=0.007]. As displayed in Table 3, examination of univariate analyses indicated that bipolar outpatients responded more impulsively on the Stroop task. In contrast, the MANCOVA comparing group performance on executive tasks did not reach statistical significance [F=2.15; df=4, 34; P=0.1], although, as observed in Table 3, digit forward, verbal fluency, and TMT-B scores showed between-subject effects. Neither the MANCOVAs comparing performance on attention, processing speed, verbal memory or visual did show significant effects. Apareados en edad, sexo, años de educación y CI premórbido.

Resultados Variables neuropsicológicas, Comparación 20 TB vs 20 CS Los pacientes bipolares eutímicos difieren de los sujetos sanos en: Inhibición [F=5.8; df=2,36; P=0.007]. Efectos de grupo significativos en: dígitos directos, fluencia verbal y TMT-B No existen diferencias estadísticamente significativas memoria verbal y memoria visual

Conclusión I El grupo de TB eutímicos difieren de los controles en la afectación de las Funciones Ejecutivas. Estos déficit cognitivos se mantienen tras controlar la sintomatología subclínica y otras covariantes. A diferencia de otros estudios, no se encuentran alteraciones en la memoria verbal. Estudios basados en poblaciones más severas o polimedicadas podrían haber sobreestimado la afectación en otros dominios cognitivos (como memoria verbal o aprendizaje).

Conclusión II No se encuentra relación entre el rendimiento neuropsicológico y otras variables (psicosociales, clínicas o farmacológicas) La dosis de litio y la litemia tampoco presentan relación con los resultados neuropsicológicos. Sugiere que la afectación de las funciones ejecutivas es una expresión fenotípica de la enfermedad y no una consecuencia de la gravedad o de la polifarmacia.

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Mur M, Portella MJ, Martínez-Arán A, Pifarré J, Vieta E Submitted Long-term stability of cognitive impairment in bipolar disorder: a two-year follow-up study of lithium-treated euthymic bipolar patients. Mur M, Portella MJ, Martínez-Arán A, Pifarré J, Vieta E Submitted

33 lithium-treated euthymic bipolar patients Longitudinal design T1: Baseline T2: Two years later 33 lithium-treated euthymic bipolar patients 33 healthy matched controls Clinical interview Neuropsychological battery

Demographic and clinical variables No difieren en edad, género ni años de educación, pero sí en estimación de CI premórbido, con lo que se incluye como covariante en el análisis

Neuropsychological assessment

Processing Speed tests Figure 1. Neuropsychological performance of the 2 groups (patients and healthy controls) by 2-time points (baseline or T1 and 2-year endpoint or T2) of those tests that showed group effects in the multivariate repeated measures analyses. Processing Speed tests Figure 1. Neuropsychological performance of the 2 groups (patients and healthy controls) by 2-time points (baseline or T1 and 2-year endpoint or T2) of those tests that showed group effects in the multivariate repeated measures analyses.

Resultados Variables neuropsicológicas, Comparación 33 TB vs 33 CS Repeated measures MANCOVA revela: No existen interacciones de tiempo, salvo: Memoria verbal Efecto de grupo en: Dominio ejecutivo Inhibición Velocidad de procesamiento Efectos Univariados: CPT sensitivity (atención) CVLT immediate recall

Conclusión I Permanecen afectados con el tiempo: El diseño longitudinal del estudio permite determinar el curso de los déficit cognitivos. No existen trabajos previos con un diseño similar (valorar pacientes y controles en 2 veces). Permanecen afectados con el tiempo: Función ejecutiva Velocidad de procesamiento de la información Una pobre velocidad de procesamiento es predictora de una peor adaptación laboral.

Conclusión II En la actualidad, el perfil de déficit neuropsicológico del trastorno bipolar sigue siendo debatido. (Robinson 04, metanálisis) Las alteraciones en memoria verbal podrían estar relacionadas con polifarmacia y peor funcionamiento. Mientras que la disfunción ejecutiva podría aparecer más temprano, como anormalidad del neurodesarrollo.

Implicaciones La disfución ejecutiva podría ser el núcleo de la afectación cognitiva en trastorno bipolar. A nivel psicofarmacológico: facilitar tratamientos eficaces (que no empeoren la función cognitiva y evitando la polifarmacia en lo posible). La psicoterapia se debería dirigir a las disfunciones ejecutivas persistentes, para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Incluyendo programas de rehabilitación cognitiva y otros aspectos clínicos o terapéuticos (insight, adherencia al tratamiento…) A nivel psicosocial, teniendo en cuenta el curso del trastorno, dar soporteen el autocuidado, la medicación racional, y la psicoeducación.

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Línea de Investigación: Proyecto inicial becado por la Marató de TV3. (2000) Proyecto de Tesis Doctoral: Doctoranda María Mur. UdL Póster: -  VII Congreso Nacional de Psiquiatría. Palma. Octubre 2003. -  VIII Congreso Nacional de Psiquiatría. Bilbao. Octubre 2004. -  19th ECNP. París, September 2006. Premio a la mejor Comunicación Oral: - 2a reunión sobre fases tempranas: el espectro bipolar. Santander, 27/11/04. Premio al Mejor trabajo de Investigación: -  "Deterioro neuropsicológico de pacientes bipolares eutímicos en tratamiento con litio“. SOCIETAT CATALANA DE PSIQUIATRIA I SALUT MENTAL. Tosa de Mar, 09/06/06. - ”Alteración neuropsicológica persistente en pacientes bipolares eutímicos: función ejecutiva como déficit principal”. Premio GSS al mejor trabajo de investigación; Lleida, 20/12/06.

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