HTA - Fibrilación auricular y tratamiento anticoagulante

Fibrilación auricular (FA) La FA es el trastorno más frecuente del ritmo cardíaco1 aproximadamente 25% de las personas desarrollan FA a lo largo de la vida 1 afecta a >10% de personas > de 80 años1 En 2007, 6,3 millones de personas en EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia y Reino Unido vivían con una FA diagnosticada2 Con el envejecimiento de la población es previsible que esta cifra se duplique en 30 años3 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La prevalencia de FA aumenta con la edad 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Prevalencia de FA (%) Población general > 60 años > 80 años Edad 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La FA incrementa el riesgo de ictus La FA está asociada a un estado protrombótico El riesgo de ictus aumenta ~ 5 veces1 aprox. 7% tromboembolismo periférico El riesgo de ictus es el mismo en los pacientes con FA, independientemente de si padecen una FA paroxística o sostenida2,3 El ictus cardioembólico tiene una mortalidad a 30 días del 25%4 El ictus relacionado con FA presenta una mortalidad a 1 año del ~50%5 1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187; 4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119. 4

Mecanismos trombogénicos estasis del flujo sanguíneo en aurícula activación de factores procoagulantes -  marcadores de activación plaquetaria (trombomodulina-beta & factor plaquetario 4) en FA paroxística >12h -  fibrinógeno y Dímeros-D en FA persistente (no con AVK) -  marcadores de daño endotelial (factor von Willebrand) -  marcadores inflamatorios (PCR, IL-6) Mayor nº de episodios tromboembólicos en FA paroxística  persistente cada  5% FEVI, aumenta el riesgo de ictus un 18% 5

Gravedad del ictus en pacientes con FA Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597)1 60% 40% 0% 50% 30% 20% 10% % de pacientes En un estudio reciente de Gladstone y colaboradores en cerca de 600 pacientes ingresados por un primer ictus isquémico debido a FA, el 60% resultó incapacitante y el 20% mortal. Incapacitante Mortal 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240

Carga económica de la FA La American Heart Association (Asociación Norteamericana de Cardiología) calcula que los costes directos e indirectos del ictus en EE.UU. ascienden a $65,5 mil millones1 Un registro alemán ha demostrado que el coste global del primer año por FA es de €18.5172 Se estima que una reducción del 15% en los ingresos hospitalarios por ictus en el Reino Unido ahorraría £30 millones/año3 1. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 2. Kolominsky-Rabas PL et al. Stroke. 2006;37:1179–1183; 3. Stewart S et al. Heart. 2004;90:286–292

FA persistente vs paroxística Riesgo alto: edad >75+HTA, >75+mujer, TAS>160+ictus, Riesgo moderado: HTA, >75, DM Riesgo bajo: ninguno de los anteriores Hart, RG, Pearce, LA, Rothbart, RM el al, J Am Coll Cardiol 2000; 35:183

Impacto de FR para Ictus o muerte a los 5 años Framingham Heart Study, JAMA 2003; 290:1049.

Riesgo cardioembólico y FE Metaanálisis BAATAF, SPINAF, SPAF; N=1066; Atrial Fibrillation Investigators, Arch Intern Med 1998; 158:1316.

Factores predictores de Ictus en FA Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ann Intern Med 1992; 116:1 y 1992; 116:6

Riesgo de TE con AAS (SPAF-III Trial) Riesgo alto: 1 o más de: TAS >160; mujer >75, ictus previo, IC, FE<30% Riesgo moderado: HTA, ninguno de los anteriores Riesgo bajo: ninguno de los anteriores Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, JAMA 1998; 279:1273

CHADS2 N=11.526 Go, AS, Hylek, EM, Chang, Y et al; JAMA 2003; 290:2685

Calculadora CHADS2 www.mdcalc.com/chads2-score-for-atrial-fibrillation-stroke-risk

Eventos según INR - N=214; FA + previo AIT European Atrial Fibrillation Trial Study Group, N Engl J Med 1995; 333:5.

Intervalo terapéutico estrecho con AVK INR diana (2,0-3,0) <1,5 1,5-1,9 2,0-2.5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 20 40 60 80 Episodios/1000 años-paciente Hemorragia intracraneal Ictus isquémico El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza manteniendo las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy estrecho El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza manteniendo las dosis terapéuticas dentro de un intervalo terapéutico muy estrecho. Un anticoagulación excesiva (INR > 3) puede aumentar el riesgo de hemorragia y una anticoagulación deficiente (INR < 2) puede aumentar el riesgo de ictus. Índice internacional normalizado (IIN/INR) 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.

ACO + antiagregación – SPAF III Stroke Prevention in AF investigators. Lancet 1996; 348:633

ACO + antiagregación – SPAF III Stroke Prevention in AF investigators. Lancet 1996; 348:633

El ictus relacionado con FA se puede prevenir 2/3 de los ictus por FA se pueden prevenir con un tratamiento anticoagulante adecuado (INR 2-3)1 Se recomienda un tratamiento anticoagulante con un AVK en pacientes con más de 1 factor de riesgo moderado2 Un metaanálisis de 29 estudios en 28.044 pacientes demostró que una dosis ajustada de warfarina reduce el ictus isquémico y la mortalidad por todas la causas1 Ictus Muerte 67% 26% El tratamiento anticoagulante oral con AVK (INR 2–3) es el tratamiento de referencia recomendado actualmente en las directrices para la prevención del ictus en la fibrilación auricular (PIFA) en pacientes con riesgo moderado y alto. Los antagonistas de la vitamina K (AVK) son muy eficaces si se mantiene a los pacientes en un intervalo terapéutico adecuado (Índice internacional normalizado [INR] 2-3) la mayor parte del tiempo (60%-70%). No obstante, esto es difícil de lograr con los antagonistas de la vitamina K disponibles actualmente. 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. JACC. 2006; 48: 854-906 19

Control INR: ensayos clínicos frente a práctica clínica Control del INR en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TIT*) Ensayo clínico1 66% Práctica clínica2 44% 38% % de pacientes elegibles tratados con warfarina 25% 18% 9% El tiempo en el intervalo terapéutico (TIT) de 2,0-3,0 con AVK tiende a ser máximo (60%-70%) en contextos bien controlados, como los ensayos clínicos1 El control del INR tiende a ser mucho menor en la práctica clínica. En una revisión retrospectiva en el ámbito de la práctica clínica: la reducción del riesgo relativo de ictus fue sólo del 38% (Rietbrock et al. Thromb Haemost. 2009; 101: 527-534) < 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR * TIT = Tiempo en el intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0) 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

Limitaciones del tratamiento con AVK Respuesta impredecible Ajustes frecuentes de la dosis Numerosas interacciones entre alimentos y fármacos Intervalo terapéutico estrecho (rango INR 2-3) El tratamiento con AVK tiene diversas limitaciones que dificultan su uso en la práctica Control sistemático de la coagulación Numerosas interacciones farmacológicas Debido a las limitaciones de los AVK, se ha estimado que casi el 50% de los pacientes aptos para el tratamiento no recibe tratamiento anticoagulante (Rowan et al. JACC. 2007) Aparición/ Desaparición lenta de la acción Resistencia a la warfarina 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Posibles tratamientos en FA AVK (warfarina, acenocumarol) – iniciación con o sin HBPM según riesgo antiagregación plaquetaria - AAS (75 – 325 mg/día) - clopidogrel - no combinación por aumento de hemorragia IDT (ximelagatran, dabigatran) Inhibidores Factor Xa (idraparinux, rivaroxaban, apixaban) otros (inhibidores de factor tisular, FVII, FV, FVIII, FIXa)

Cascada de coagulación Vía intrínseca (contacto) Vía extrínseca (factor tisular) Antitrombina Inhibidores indirectos de FXa Heparina/ HBPM X Xa Xa inactivada Inhibidores directos de Xa Antitrombina Cofactor II de la heparina Warfarina* Esta diapositiva ilustra los lugares de acción de cada uno de los diferentes anticoagulantes en la cascada de coagulación. El paso esencial en la cascada de coagulación es la acción de la trombina en la conversión de fibrinógeno en fibrina, que hace de la trombina una diana atractiva para los fármacos anticoagulantes. Dabigatrán etexilato es un inhibidor directo y reversible de la trombina que bloquea directamente tanto la trombina libre como la ligada a los coágulos, previniendo la formación de trombos. Se une directamente a la trombina y bloquea sus efectos en sus sustratos. Los inhibidores directos de la trombina (IDT) se dirigen a la trombina con un alto grado de especificidad, lo que significa que, a diferencia de otros anticoagulantes, la acción de los IDT se limita a la trombina. Los inhibidores directos de la trombina bloquean los efectos procoagulantes de la trombina, como: la conversión de fibrinógeno en fibrina por acción de la trombina la activación plaquetaria por acción de la trombina el aumento regulado por acción de la trombina de los factores V, VIII y XI de la coagulación, que desempeñan una función importante en la amplificación de la producción de trombina. La unión reversible al punto activo de la trombina permite una relación lineal dosis-efecto de la aparición y desaparición del efecto anticoagulante. Protrombina Trombina (IIa) Trombina inactivada Dabigatrán etexilato Fibrinógeno Fibrina *Además, resultan afectados por la warfarina los siguientes factores dependientes de la vitamina K: Factor VII, Factor IX, Proteína C, Proteína S

Función de la trombina en la coagulación La trombina es el actor principal en la formación de trombos Es responsable de la conversión de fibrinógeno en fibrina, el paso esencial en la formación de un trombo (coágulo) La trombina es el estímulo individual más potente de la activación plaquetaria Incluso pequeñas cantidades de trombina pueden iniciar el aumento de los factores de coagulación responsables de la producción adicional de trombina

RE-LY® - el mayor estudio de variables de la FA RE-LY®: evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a largo plazo (Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapy) El estudio más avanzado con un nuevo anticoagulante oral en PIFA 18.113 pacientes aleatorizados durante 2 años El 50% de los pacientes incluidos no había recibido tratamiento previo con AC orales 964 centros en 44 países Observación del último paciente: marzo de 2009 Los resultados se presentaron en el Congreso ESC 2009 25

RE-LY® - diseño del estudio Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus o embolia sistémica (al menos un factor de riesgo adicional) R Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) N = 6000 Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día N = 6000 Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día N = 6000 Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y medio de 2 años Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica

RE-LY® - criterios de inclusión 1) Fibrilación auricular documentada 2) Un factor adicional de riesgo de ictus: a) Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica b) FEVI inferior al 40% c) Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de NYHA o superior d) Edad de 75 años o más e) Edad de 65 años o más y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: diabetes mellitus, AC o hipertensión

RE-LY®

RE-LY® - Resultados

RE-LY® - Resultados

RE-LY® - Resultados

RE-LY® - Efectos no deseados

Dabigatrán etexilato (Pradaxa®) Características de dabigatrán etexilato1 Elevada afinidad y especificidad de unión a la trombina libre y a la trombina ligada a los coágulos Biodisponibilidad: 6,5% Excreción renal: 80% Baja unión a proteínas Semivida: 12-17 h Bajo potencial de interacción con fármacos y alimentos Sin participación con CYP450 Efecto anticoagulante predecible Dosis fijas Sin necesidad de controlar la coagulación o las plaquetas Sin toxicidad hepática basada en los datos clínicos disponibles 1. Pradaxa® (dabigatrán etexilato). Resumen de las características del producto. Abril de 2008

Resumen 1) FA supone gran carga sanitaria y económica 2) AVK siguen siendo el tto de elección para prevenir morbimortalidad asociada debida a TES 3) Dabigatran (u otros fármacos en desarrollo) puede ser una alternativa para AVK (precio, dosis, interacciones) 4) Tratamientos quirúrgicos/invasivos aún muy limitados