Transplantation meets cancer Dres. Natalia Allende Burgos, Carmen Toyos Ruiz, Jorge Ruiz Criado, Estrella Quintela Servicio de Nefrología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Varón 48 años procedente de Senegal IRC 2º GN no biopsiada en HD (Feb 08 - Enero 2010) Tx renal (Enero 2010) de donante cadáver de 59 a fallecido por ACVA (compartiendo 3 identidades HLA). Cr 2,5 mg/dl al alta. INM: Tacrólimus + MMF + Prednisona Complicaciones: Rechazo agudo Ia (tratado con 6 bolos de esteroides de 500mg) con buena respuesta (Cr 1,8mg/dl) Dermatitis granulomatosa abscesificante en rodilla dcha por Pyrenochaeta romeroi ( reseccion qx + injerto ) Dermatitis por Tricophiton rubrum Otras: HTA, ITUs de repetición

Dermatitis por Pyrenochaeta romeroi

Un año más tarde… Ingresa por Sd. general, dolor abdominal y anemia (Refractaria a EPO). (Cr 1,6 mg/dl) Destacando en el estudio: TAC abdominal: Cabeza páncreas hiperdensa y aumentada de tamaño (4,3 cm ) Múltiples adenopatías aumentadas de tamaño a nivel retroperitoneal, rodeando los grandes vasos y en la raíz del mesenterio Gammagrafía y PET: Captación patológica muy intensa en cabeza de páncreas con importante afectación ganglionar retroperitoneal y peripancreática

PLAN… 1. BIOPSIA ABIERTA AP: Sarcoma de Kaposi en raíz de mesenterio, g. linfáticos, masa retroperitoneal e I.delgado (resección intestinal por compromiso yeyunal) Inmunohistoquímica para Virus Herpes 8: positiva.

Suspendemos tacrólimus y MMF PLAN… 1. BIOPSIA ABIERTA AP: Sarcoma de Kaposi en raíz de mesenterio, g. linfáticos, masa retroperitoneal e I.delgado (resección intestinal por compromiso yeyunal) Inmunohistoquímica para Virus Herpes 8: positiva. 2. Reajustamos pauta IS: Iniciamos SIROLIMUS a dosis de 4 mg/ 24h (niveles 6-8 mg/dl) Suspendemos tacrólimus y MMF

A los 3 meses… Ingreso por infección respiratoria El paciente ya no refería dolor abdominal, sus cifras de Hb giraban en torno a 11 g/dL y la función renal permanecía estable Solicitamos TAC de control: LA MASA ABDOMINAL HA DESAPARECIDO y sólo se observan pequeños ganglios retroperitoneales sin significación patológica

JULIO 2011 OCTUBRE 2011

ESTUDIO SEROLÓGICO HHV-8 ( Ig G ) JULIO 10 JUNIO 11 AGOSTO 11 OCTUBRE 11 JUNIO 12 1/40 1/160 1/160 1/640 INICIO SIROLIMUS NO CORRELACIÓN CLÍNICO-SEROLÓGICA

DISCUSIÓN

Sarcoma de Kaposi Tumor angioproliferativo multifocal ( 1872 ) Afecta a la población inmunodeprimida ( Riesgo 500 veces mayor) Muy frecuente en trasplantados renales varones (3:1) TRES causas: HHV-8 , inmunosupresión y yatrogenia CUATRO tipos: Clásico, endémico, epidémico y yatrogénico Clásica presentación cutánea en forma de lesiones angiomatosas con linfedema en EEII 10% localización extracutánea ( mucosas, pulmón, tracto GI) → Peor pronóstico

LOCALIZACIÓN VISCERAL POCO FRECUENTE EN TRASPLANTE RENAL (25-30%) Sarcoma de Kaposi Tumor angioproliferativo multifocal ( 1872 ) Afecta a la población inmunodeprimida ( Riesgo 500 veces mayor) Muy frecuente en trasplantados renales varones (3:1) TRES causas: HHV-8 , inmunosupresión y yatrogenia CUATRO tipos: Clásico, endémico, epidémico y yatrogénico Clásica presentación cutánea en forma de lesiones angiomatosas con linfedema en EEII 10% localización extracutánea ( mucosas, pulmon, tracto GI) → Peor pronóstico LOCALIZACIÓN VISCERAL POCO FRECUENTE EN TRASPLANTE RENAL (25-30%)

Sarcoma de Kaposi

Sarcoma de Kaposi

DEL TRASPLANTE AL CÁNCER Idéntico patrón de tumorogénesis que en la población general PERO en contexto de … ↓ ESTADO DE INMUNOSUPRESIÓN CRÓNICO Evasión del sistema inmune Infección por un virus oncogénico ( HHV 8) Activ. Prooncogénica propia de los CNI Lesión DNA y mec. de reparación, proliferación celular y angiogénica (VEGF), inactivación genes oncosupresores, bloqueo de apoptosis…

HHV 8 y Sarcoma de Kaposi Virus DNA oncogénico 2 mecanismos de infección: Transmisión desde el donante Reactivación en pacientes seropositivos para HHV-8 Mecanismo de acción: Genes oncogénicos desconocidos Sobreexpresión de receptor de VEGF Activación de vía mTOR: Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)

HHV 8 y Sarcoma de Kaposi Virus DNA oncogénico 2 mecanismos de infección: Transmisión desde el donante Reactivación en pacientes seropositivos para HHV-8 Mecanismo de acción: Genes oncogénicos desconocidos Sobreexpresión de receptor de VEGF Activación de vía mTOR: Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)

HHV 8 y Sarcoma de Kaposi Virus DNA oncogénico 2 mecanismos de infección: Transmisión desde el donante Reactivación en ptes seropositivos para HHV-8 Mecanismo de acción: Genes oncogénicos desconocidos Sobreexpresión de receptor de VEGF Activación de vía mTOR: Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8) A TENER EN CUENTA: La infección previa o adquirida por HHV8, puede no tener efectos sobre el paciente ni la supervivencia del injerto, lo que sugiere que los pacientes seropositivos para HHV-8 no deberían ser excluidos automáticamente para el trasplante Francès, C. et al. Am. J. Transplant.2009

HHV 8 y Sarcoma de Kaposi Virus DNA oncogénico 2 mecanismos de infección: Transmisión desde el donante Reactivación en ptes seropositivos para HHV-8 Mecanismo de acción: Genes oncogénicos desconocidos Sobreexpresión de receptor de VEGF Activación de vía mTOR: Proliferación células endoteliales y angiogénesis Expresión de RTA ( proteína lítica viral de HHV-8)

La mayoría permanecen latentes HHV8 y Sarcoma de Kaposi Infecta las células endoteliales ↓ La mayoría permanecen latentes Un pequeño porcentaje inicia la fase lítica Replicación viral Lisis celular Liberación de priones Infección de otras células

La mayoría permanecen latentes HHV8 y Sarcoma de Kaposi Infecta las células endoteliales ↓ La mayoría permanecen latentes Un peq porcentaje inicia la fase litica Replicacion viral Lisis celular Liberación de priones Infección de otras células Se desconoce el oncogén responsable del SK, pero los genes latentes parecen no ser suficientes para iniciar la sarcomagénesis

Posibles candidatos… Proteína lítica homóloga receptor IL-8 VARIOS… PERO NINGUNO DEMOSTRADO QUIZÁS… vGPCR ( KSHV G protein-coupled receptor): Proteína lítica homóloga receptor IL-8 Disregula la vía PI3K/Akt, favoreciendo: La proliferación celular y angiogénesis SARCOMAGÉNESIS La actividad de mTOR (vía TSC/mTOR)

Posibles candidatos… VARIOS… PERO NINGUNO DEMOSTRADO QUIZÁS… vGPCR ( KSHV G protein-coupled receptor): Proteína lítica homóloga receptor IL-8 Disregula la vía PI3K/Akt, favoreciendo: La proliferación celular y angiogénesis SARCOMAGÉNESIS La actividad de mTOR (vía TSC/mTOR) PI3K/Akt es una vía comúnmente disregulada en tumores, siendo ’aprovechada’ tanto por oncogenes como por genes supresores de tumores

Posibles candidatos… Proteína lítica homóloga receptor IL-8 VARIOS… PERO NINGUNO DEMOSTRADO QUIZÁS… vGPCR ( KSHV G protein-coupled receptor): Proteína lítica homóloga receptor IL-8 Disregula la vía PI3K/Akt, favoreciendo: La proliferación celular y angiogénesis SARCOMAGÉNESIS La actividad de mTOR (vía TSC/mTOR)

RAPAMICINA

Dado el claro papel de mTOR en el SK, ¿es beneficioso el uso de SIROLIMUS? Varios estudios demostraron que el inicio de rapamicina y retirada de CNI y MMF, inhibía la progresión del SK cutáneo en trasplantados renales. Campistol JM Transplantation 2004 Stallone G JASN 2006 Pero, ¿por la rapamicina, la retirada de CNI o por ambos? La regresión tumoral solo se ha llegado a demostrar en un escaso nº de pacientes con retirada de inmunosupresión Sirólimus puede inducir regresión tumoral en pacientes que no recibían IS ( efecto antitumoral propio de origen desconocido ) Weening J. Sirolimus monotherapy for Kaposi´s sarcoma in an HIV- negative patient. Lancet oncol 2006

POR TANTO… INHIBIDORES DE mTOR: Poseen un efecto antitumoral propio y por inhibición de vía Akt/TSC/Mtor y disminución de VEGF Siendo eficaces en el tratamiento de SK tanto en trasplante renal y posiblemente en otras formas de SK (endémica, clásica, AIDs? ) A la vez que proporcionan una efectiva inmunosupresión

EN RESUMEN… El SK es una neoplasia vascular de patogénesis enigmática Interviniendo oncogenes del virus HHV8, no del todo conocidos Que utilizan vías que con frecuencia son dianas de oncogenes y genes supresores de tumores, entre las que se incluye la mTOR Siendo de gran utilidad el uso de inhibidores de mTOR Y constituyendo el SIROLIMUS un tratamiento eficaz que frena y favorece la regresión del tumor, y proporciona a su vez, una efectiva inmunosupresión al trasplantado.

EN RESUMEN… Estudios serológicos sin gran valor para el screening: Quizás de utilidad en pacientes de alto riesgo ( zonas endémicas ) Siendo la PCR el método ideal para el diagnóstico de infección activa y el screening ( pacientes de alto riesgo)

BIBLIOGRAFÍA New concepts and best practices for management of pre- and post- transplantation cancer Campistol et al. Transplantation Reviews 26 (2012) Malignancy after renal transplantation: the role of immunosuppression Rama, I. & Grinyó, J.M. Nat. Rev. Nephrol. 2010 Cáncer y trasplante ( Biblioteca de trasplantes siglo XXI) Human Herpes Virus 8 in Solid Organ Transplantation Ariza-Heredia, Ella J.; Razonable, R Transplantation 2011