DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA

Enzima que cataliza la primer reacción en la vía de la pentosa fosfato

Provee el poder reductor a todas las celulas en forma de NADPH Provee el poder reductor a todas las celulas en forma de NADPH. El cual contrarresta la fuerza oxidativa desencadenada por agentes oxidantes. El NADPH conserva la forma reducida del glutatión, el cual protege a las células del estrés oxidativo. La vía de las pentosas es la única fuente de NADPH para los GR.

Defecto genético hereditario ligado al cromosoma X. DEFICIENCIA DE G6PD Defecto genético hereditario ligado al cromosoma X. Se transmite en forma recesiva. Mutaciones el gen G6PD producen proteínas con diferentes niveles de actividad enzimática. Las manifestaciones clínicas más comunes son la ictericia neonatal y anemia hemolítica aguda, que en la mayoría de los pacientes es provocada por agentes exógenos. Personas deficientes de G6PD están protegidos frente al parásito P. falciparum. Se relaciona con la ingesta de habas.

Estructura y función de la G6PD G6PD cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas. La cual proporciona el NADPH, que protege a las células del estrés oxidativo y mantiene el glutatión reducido. Glutatión reducido es esencial para la reducción del peróxido de H, radicales del O2y mantenimiento de hemoglobina y proteínas en estado reducido.

Estructura El monómero de la G6PD se compone de 515aa con un peso molecular de 59KDa. Consta de 2 dominios (el N-terminal y otro mas grande beta + alfa) ambos están unidos por una cadena alfa hélice La enzima es un tetrámero o dímero activo.

Genética y base molecular Herencia recesiva ligada al cromosoma X Mayor incidencia en Hombres que en Mujeres.

El gen de la G6PD se localiza en la región telomérica de la brazo largo del cromosoma X (banda Xq28), cerca de los genes de la hemofilia A, la disqueratosis congénita, y el daltonismo. Consiste en 13 exones e 12intrones, q abarca casi 20 kb en total (tabla 1), que codifica 515 aminoácidos, y un promotor de la región rica de GC

Ubicación del gen de la G6PD en el cromosoma X

Acerca de 140 mutaciones han sido reportadas, la mayoría de los cuales son sustituciones una base puntual llevando a un remplazo de aminoácidos. Pequeñas deleciones son excepciones. Las mutaciones puntuales que se produce en los exones 10 y 11 causan un fenotipo grave. (clase I, anemia hemolítica crónica no esferocítica)

Es notable señalar que muchas mutaciones puntuales se han registrado en varias ocasiones en diferentes partes del mundo, lo que sugiere que su origen es poco probable que sea de un ancestro común y que son, por lo tanto, probablemente nuevas mutaciones que han surgido de forma independiente. Varios sitios polimórficos en los intrones han sido identificados utilizados en un intento de entender la historia evolutiva del gen de la G6PD.

Epidemiologia y selección a la Malaria A nivel mundial se estiman al menos 400 millones de personas llevan una mutación en el gen G6PD. La prevalencia más elevada, está reportada en África, el sur de Europa, Medio Oriente, Sudeste de Asia y el centro y sur de las islas del Pacífico. Debido a la relativa reciente migración, los alelos deficientes son hoy en día completamente frecuentes en Norte y Sud América y en ciertas partes del norte de Europa.

Mutaciones más comunes a lo largo de la secuencia del gen de la G6PD:

La deficiencia de G6PD es protectora contra la malaria. Rewende y algunos colegas notaron que el alelo G6PD-A (el más predominante en áfrica) reduce los riesgos de la malaria aguda P. falciparum. 46% heterocigotos femeninos 58% homocigotos masculinos. Trabajos realizados in vitro sobre GR: GR con G6PD crecimiento normal del parasito GR deficientes de G6PD crecimiento lento.

Diagnóstico Se basa en la estimación de la actividad de la enzima G6PD. Por análisis cuantitativo espectrofotométrico de la tasa de NADPH. Técnicas semicuantitativas , como la prueba de tinte decoloración y las pruebas de fluorescencia in situ.

Falsos negativos: Midiendo la actividad enzimática durante un episodio agudo de hemólisis. Altas cantidades de reticulocitos. No existen pruebas fiables para diagnosticar mujeres heterocigotas, a excepción de pruebas moleculares.

Métodos moleculares de diagnostico: PCR Secuenciación directa Electroforesis en gel Las pruebas se realizan cuando: Reacción hemolítica aguda provocado por la exposición a una droga oxidativa conocida, infección o la ingestión de habas Niños o adultos de regiones Africanas y mediterráneas y varones de familia con ictericia y esplenomegalia.

Manifestaciones Clínicas. La mayoría son asintomáticos. Se presenta generalmente en forma de: anemia hemolítica aguda favismo ictericia neonatal anemia hemolítica crónica no esferocítica

Clínicamente se caracteriza por: fatiga dolor de espalda anemia ictericia aumento de bilirrubina no conjugada. aumento de lactato deshidrogenasa reticulocitosis

FÁRMACOS: la primaquina y algunos antipireticos oxidan al NADPH. La anemia hemolítica puede ser causada por: FÁRMACOS: la primaquina y algunos antipireticos oxidan al NADPH. Sangre de un hombre italiano de 24 años de edad con anemia hemolítica aguda después de haber ingerido paracetamol Se observan cuerpos de Heinz.

INFECCION: por virus de la hepatitis A y B, citomegalovirus, neumonía y fiebre tifoidea. La hepatitis causa: Aumento de bilirrubina y hemolisis. Insuficiencia renal aguda (poco común en niños) Transfusiones sanguíneas y hemodiálisis mejoran el cuadro clínico.

Favismo Es la hemólisis aguda que se desarrolla en algunos individuos después de la ingestión de los habas. Se presenta como anemia Fallas renales agudas Los daños oxidativos causan una serie de cambios en los eritrocitos conduciendo a aclaramiento de estas células desde la circulación.

Los daños hemoliticos pueden ser: Se requieren transfusiones sanguíneas. EXTRAVASCULAR INTRAVASCULAR

Ictericia neonatal La ictericia neonatal causada por la deficiencia de G6PD, lleva a lisis de GR. 1/3 de los varones recién nacidos con ictericia neonatal tienen G6PD sin embargo, la deficiencia es menos común en neonatos femeninos con ictericia. Kernicterus es un daño cerebral y de los nervios auditivos por elevados niveles de bilirrubina.

La deficiencia de G6PD, lleva a una destrucción de los GR y alteraciones en el metabolismo hepático de la bilirrubina, conduciendo a una hiperbilirrubenia que causa ictericia

Anemia hemolítica no esferocitica congénita En algunos pacientes, las variantes de G6PD causan hemolisis crónica, conduce a la llamada anemia hemolítica no esferocitica congénita. Se caracteriza por: historia de ictericia neonatal severa anemia crónica exacerbada por estrés oxidativo que típicamente requiere tranfusion sanguínea,

reticulosis, cálculos biliares esplenomegalia altas concentraciones de bilirrubina y lactosa deshidrogenasa. A diferencia de la anemia hemolítica aguda la hemolisis es principalmente extravascular.

Tratamiento Prevenir la hemolisis, evitando la exposición a un estrés oxidativo (tales como drogas o habas). Hemolisis aguda que conduce anemia severa q puede requerir transfusión sanguínea. Concentraciones de bilirrubina sin conjugar exceden los 150 mM/L se indica fototerapia para prevenir un daño neurológico.

Antioxidantes tales como la vitamina E y el selenio tienen efectos sobre hemolisis crónica. Pacientes con anemia hemolítica no esferocítica a veces desarrollan esplenomegalia, pero no usualmente son beneficiados con esplectomía. Transfusión de sangre.

Conclusiones Al menos 400 millones de personas presentan el gen defectuoso de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la mayoría de estas personas son asintomáticos Los individuos que presentan esta deficiencia, desarrollan ictericia neonatal o anemia hemolítca, la cual si no es tratada puede causar la muerte, o daños neuronales permanentes. Las zonas mas afectadas son África, el sur de Europa, Medio Oriente, Sudeste de Asia y el centro y sur de las islas del Pacífico, areas endemicas de la malaria

En zonas de alta incidencia, los individuos deben ser alertados y preparados para evitar algunos factores que podrían desencadenar manifestaciones clínicas severas de la deficiencia. Tres recomendaciones: -Cuando los hallazgos clínicos y hematologicos incrementan la sospecha de la deficiencia de G6PD, el desorden debería ser confirmado mediante espectrofotometría cuantitativa o medir la actividad enzimática en sangre. - Los invividuos con la deficiencia no deben consumir drogas oxidativas ,e ingestion de habas, deberanser informados de cada riesgo de episodios de hemolisis aguda y como reconocer dichos episodios. - Por ultimo los neonatos deberían ser testeados para una deficiencia de G6PD

GRACIAS POR SU ATENCION