PRO Dipirona (Metamizol) Pontificia Universidad Católica de Chile Escuela de Medicina, Carrera Odontología Curso: Farmacología para odontología MED303O Profesor: Mauricio Ibacache PRO Dipirona (Metamizol) Durán, Francisca Espinoza, Paula Farías, Cristián Figueroa, Camilo Flores, Valeria

Antecedentes Familia de las Pirozolonas Principio Activo: Metamizol (Sódico o Magnésico) Metabolitos también son activos Indicación: Analgésico: A nivel periférico y central Dolor por Trauma Post-Operatorio Dolor Visceral: Cólicos Biliares Antipirético Antiinflamatorio (Poco Efecto) * Granizo E. Analgésicos-Antipiréticos. En: Samaniego E, editor. Fundamentos de Farmacología Médica. 5ta ed. Quito: Editorial de la Universidad Central del Ecuador;1999.p.508-5

Farmacocinética Metamizol Vía de Administración: Oral, intravenosa , rectal e intramuscular. Vía oral es como profármaco, que se transforma en el tracto intestinal al metabolito 4-metilaminoantipirina (4-MAA), este es fácilmente absorbido, necesitando un corto periodo de tiempo para alcanzar la concentración sistémica máxima (tmax de 1,2 a 2,0 horas). En el hígado, el metabolito activo 4-metilaminoantipirina (4-MAA) se transforma por oxidación en un segundo metabolito activo, el 4- aminoantipirina (4-AA). posteriormente el (4-AA) se transforma en los metabolitos inactivos: 4-formil aminoantipirina (4-FAA) y 4- acetilaminoantipirina (4-AAA). Se distribuye uniformemente en el organismo, ligándose a las proteínas plasmáticas en un 58%. T ½ = 4 horas Excreción: Renal a través de la orina y el 3% se excreta de forma inalterada. Se administra principalmente vía oral, intravenosa , rectal e intramuscular. La administración por vía oral es como profármaco, que se transforma en el tracto intestinal al metabolito 4-metilaminoantipirina (4-MAA), este es fácilmente absorbido, necesitando un corto periodo de tiempo para alcanzar la concentración sistémica máxima (tmax de 1,2 a 2,0 horas). En el hígado, el metabolito activo 4-metilaminoantipirina (4-MAA) se transforma por oxidación en un segundo metabolito activo, el 4-aminoantipirina (4-AA). posteriormente el (4-AA) se transforma en los metabolitos inactivos: 4-formil aminoantipirina (4-FAA) y 4-acetilaminoantipirina (4-AAA). Se distribuye uniformemente en el organismo, ligándose a las proteínas plasmáticas en un 58%. T ½ = 4 horas Excreción: Renal a través de la orina y el 3% se excreta de forma inalterada.

Excreción: Principalmente Renal (orina). Farmacocinética Administración Oral, IV, Rectal, IM Absorción Metabolismo Excreción: Principalmente Renal (orina). T1/2 = 4hr

¿Por qué estar en PRO? Efectos Antiinflamatorio Efecto Antipirético Efecto Antiespasmódico Efecto Antiapoptótico

Farmacodinamia Metamizol Mecanismo de acción: Diferente a AINES tradicionales; Droga no acídica bloqueo directo de la hiperalgesia inflamatoria periferica, y por su efecto en la columna vertebral estimulando la vía arginina / cGMP en las neuronas sensoriales.* Además, según estudios, puede activar los circuitos de opioides implicados en la vía descendente de modulación del dolor La dipirona tiene un mecanismo de accion diferente al que tienen los AINES tradicionales, esta es una droga no acidica que trabaja por un bloqueo directo de la hiperalgesia inflamatoria periferica, y por su efecto en la columna vertebral estimulando la vía arginina / cGMP en las neuronas sensoriales.12Además, estudios han demostrado que la dipirona puede activar los circuitos de opioides implicados en la via desendente de modulacion del dolor *Lorenzetti BB, Ferreira SH. Activation of the arginine-nitric oxide pathway in primary sensory neurons contributes to dipyrone-induced spinal and peripheral analgesia. Inflamm Res. 1996;45:308–311

Efecto Analgésico Efecto Dosis Dependiente Inhibición de la síntesis de prostaglandinas al inhibir la COX en SNC y a nivel periférico  Metamizol, 4-MAA y 4AA. Induce cambio en la actividad neuronal en la sustancia gris periacueducta. (Celulas ON-OFF) Metamizol facilita las neuronas que inhiben el dolor. Efecto antinociceptico mediado por opioides endógenos a lo largo del sistema del control descendente del dolor. -Su efecto como analgesico: La analgesia que produce metamizol es dosis-dependiente, o sea, a mayor dosis, en general del orden de 25-30 mg/kg, mayor eficacia analgésica. Es importante para entender los efectos farmaceuticos del metamizol que los metabolitos biológicamente activos de este rápidamente entran al fluido cerebroespinal y alcanzan concentraciones en el tejido cerebral de alrededor del 50% de la concentración plasmática [45]. 1-Se ha reportado que el metamizol puede ejercer su efecto en el dolor inflamatorio a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central y a nivel periferico, y ha sido sugerido que la acción antinociceptiva de metamizol, tal como la de otros AINEs, es mediada centralmente. Metamizol y sus metabolitos 4-metilaminoantipirina y la 4-aminoantipirina inhiben la síntesis de prostaglandinas. Este efecto es mediado a través de la inhibición de la actividad COX, estudios al respecto han demostrado que metamizol es sustancialmente más potente (alrededor de 10 veces) en la inhibición de la actividad de COX-2 cuando células intactas son usadas como fuente de COX-2, y que no regula la actividad COX-1 en células intactas en concentraciones terapéuticas.[43,44]. 2- Ademas se ha visto que el metamizol en la sustancia gris periacueductal (SGP) de la médula induce cambios en la actividad de la neuronas que se proyectan espinalmente, localizadas en la médula rostral ventromedial (MRV), específicamente, las llamadas células en on y en off. En este respecto metamizol causa facilitación de las neuronas que inhiben el dolor (células-off) y la inhibición de las neuronas que facilitan el dolor (células-on) de la MRV [17,46]. y ademas se ha visto que el efecto antinociceptivo es mediado por opiodes endógenos en la SGP, la MRV, y el cordón espinal, etc, a lo largo del sistema de control descendente del dolor [48,49].

Efecto Antipirético Efecto Antipirético Metabolitos activos penetran el SNC e inhiben la síntesis hipotalámica de prostaglandinas  ANTIPIREXIA Efecto Antipirético Disminución de la excitabilidad de los musculos lisos periféricos Efecto Antipirético ANTIPIRETICO: Se debe a que como vimos anteriormente sus metabolitos activos penetran en el sistema nervioso central y gracias a la inhibición de la síntesis hipotalámica de prostaglandinas, produce antipirexia. ANTIESPASMODICO: se debe a la disminución de la excitabilidad de los músculos lisos periféricos.

Efecto Antiapoptótico y Anti-Isquemico * (en proceso) Inhibe la liberación de citocromo C desde la mitocondria al citoplasma. Subsecuentemente inhibe la liberación de Caspasa-9 y Caspasa-3  Antiapoptótico Evita la isquema inducida por Bcl-2 y mejora la relación Oxigeno/Glucosa  Antiisquemia : Se evaluaron los efectos protectores de la dipirona en modelos experimentales de hipoxia neuronal / isquemia, incluyendo un modelo de la privación de oxígeno / glucosa en las neuronas primarias cerebrocorticales y un modelo de isquemia cerebral focal en ratones. : Dipirona reduce la hipoxia / isquemia lesión en modelos celulares y animales.Dipirona inhibe la liberación de citocromo C y otros factores apoptogenicmitocondrial de las mitocondrias en el citoplasma, y la caspasa-9 atenuada yposterior activación de la caspasa-3 tanto in vitro como in vivo. Por otra parte, la dipirona evitar la isquemia inducida por los cambios de Bcl-2 y tBid, y mejoradode oxígeno / glucosa mediada por la privación de la pérdida de potencial de membrana mitocondrial. Dipirona también inhibe la isquemia inducida pormicrogliosis reactiva. En los modelos de celulares evaluados, dipirona no inhibeel oxígeno / glucosa inducida por la privación de la ciclooxigenasa-2 en la activación. : La dipirona es muy neuroprotector en la isquemia cerebral, y su independenciade la ciclooxigenasa-propiedades protectoras son, al menos en parte, debido ala inhibición de la cascada mitocondrial de muerte celular. *Zhang Y, Wang X, Baranov SV, Zhu S, Huang Z, Fellows-Mayle W, Jiang J, Day AL, Kristal BS, Friedlander RM. Dipyrone inhibits neuronal cell death and diminishes hypoxic/ischemic brain injury. Neurosurgery. 2011 Oct;69(4):942-56. PubMed PMID: 21552169.

Controversia: RAM Hematológicas: anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis. Cardiovascular: hipotensión. Neurológicas: mareo, vértigo, cefalea. Gastrointestinales: náuseas, vómitos, irritación gástrica, xerostomía Reacciones adversas al uso de metamizol Hematológicas: anemia hemolítica, anemia aplásica, agranulocitosis. Cardiovascular: hipotensión. Neurológicas: mareo, vértigo, cefalea. Gastrointestinales: náuseas, vómitos, irritación gástrica, xerostomía

¿Controversia Agranulocitosis? Baja incidencia. Incidencia asociada a fármacos. Variación geográficas de los estudios de incidencia pos fármacos. Tratamiento de Agranulocitosis Precauciones Especiales para evitar la agranulocitosis. Ventajas sobre otros AINES Agranulocitosis: Incidencia muy baja, varia segun los lugare, es mejorable existe terapia, otros farmacos asociado a la agranulocitosis ( ticlopidine hydrochloride. calciumdobesilate.antithyroid drugs. dipyrone. spironolactone ese es el orden segun un paper) , otros farmacos antiinflamatorios que se asocian a otras enfermedades (aines daño hepatico)

Agranulocitosis: Baja incidencia

Agranulocitosis: Incidencia asociada a fármacos. Segun el estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplástica realizado en 1996 el exceso de riesgo de agranulocitosis fue menos de 1.1 por millón de usuarios y que el riesgo de anemia aplástica fue virtualmente inexistente* * The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. JAMA, 256:1749-57, 1986.

Agranulocitosis: Variación geográficas de los estudios de incidencia pos fármacos En el Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y la Anemia Aplásica se encontrarondiferencias significativas entre las diferentes regiones en cuanto al riesgo de presentar agranulocitosis relacionada con la utilización de metamizol. La causa de esta variabilidad regional no está aclarada.* * The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. JAMA, 256:1749-57, 1986.

Agranulocitosis: Tratamiento

Agranulocitosis: Precauciones para evitarlo (Según Lab Biotech)* Agranulocitosis como una reacción adversa posible, aunque de baja incidencia; por lo que es recomendable no prolongar el tratamiento durante más de 1 semana. Cuando sea necesaria su administración por más tiempo, ya sea en forma continua o intermitente, realizar controles hematológicos. Evitar el uso concomitante de otros analgésicos, antiinflamatorios, corticosteroides, Cloramfenicol, y especialmente con otros fármacos que depriman la función de la médula ósea, tales como los citostáticos y los antimetabolitos. Pacientes con alteración del funcionalismo hepático o renal, hipertensión arterial, porfiria, historia de úlcera gastrointestinal, sangrado. Las siguientes precauciones son de laboratorios biotech para la administracion de BRAL farmaco que tiene como principio activo el metamizol PRECAUCIONES: Con la administración de Dipirona, se ha descrito agranulocitosis como una reacción adversa posible, aunque de baja incidencia; por lo que es recomendable no prolongar el tratamiento durante más de 1 semana. Cuando sea necesaria su administración por más tiempo, ya sea en forma continua o intermitente, realizar controles hematológicos. Evitar el uso concomitante de otros analgésicos, antiinflamatorios, corticosteroides, Cloramfenicol, y especialmente con otros fármacos que depriman la función de la médula ósea, tales como los citostáticos y los antimetabolitos. Pacientes con alteración del funcionalismo hepático o renal, hipertensión arterial, porfiria, historia de úlcera gastrointestinal, sangrado  http://www.biotech.com.ve/pages/et_fichaprod.asp?id=14

Ventaja sobre otros AINES El riesgo de sangramiento gastrointestinal asociado con el uso de metamizol es comparable al del paracetamol y claramente menor al de la aspirina y otros AINEs*. *Laporte JR, Carne X, Moreno V, Juan J. Upper gastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-steroidal anti-inflamatory drugs. Lancet. 337:85-89, 1991.

¿Controversia Agranulocitosis? Baja incidencia y varía según población. Mejorable  Hay terapias disponibles Existen otros fármacos que también producen agranulocitosis siendo más toxicos que Metamizol. La existencia de otros fármacos antiinflamatorios asociados a otras enfermedades más graves (AINES  Daño Hepático) Gianni Pinardi (Farmacólogo del Programa de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile) Mortalidad asociada a agranulocitosis es menor a la señalada según Peter Schönhöfer (Asesor del parlamento alemán en área salud) Agranulocitosis: Incidencia muy baja, varia segun los lugare, es mejorable existe terapia, otros farmacos asociado a la agranulocitosis ( ticlopidine hydrochloride. calciumdobesilate.antithyroid drugs. dipyrone. spironolactone ese es el orden segun un paper) , otros farmacos antiinflamatorios que se asocian a otras enfermedades (aines daño hepatico)

Conclusiones

Bibliografía

Dipirona GO! Gracias 