PAPEL DEL FARMACÉUTICO EN EL MANEJO DE LA TRIPLE TERAPIA PARA VHC Esmeralda Ríos Sánchez Farmacia Hospital Puerto Real 03/05/2012

ÍNDICE PROTOCOLO HOSPITAL PUERTO REAL VISITAS Y REGISTRO INFORMACIÓN AL PACIENTE REGLAS DE PARADA REACCIONES ADVERSAS INTERACCIONES

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE VHC GENOTIPO 1 CON NUEVOS INHIBIDORES DE PROTEASA EN PACIENTES MONOINFECTADOS UGC Digestivo UGC Farmacia 24-Abril-2012

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE VHC GENOTIPO 1 CON NUEVOS INHIBIDORES DE PROTEASA EN PACIENTES MONOINFECTADOS

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VISITAS Y REGISTRO Propuesta de registro del tratamiento para la hepatitis C crónica en pacientes monoinfectados en Andalucía. Objetivo principal es mantener un registro con los datos de todos los casos de tratamientos, en el que estén documentadas las características de los pacientes, los detalles clínicos y el tratamiento.

VISITAS Y REGISTRO

VISITAS Y REGISTRO MEDIDAS DE SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO 1.- Tratamientos dispensados: PA, dosis y pauta Cantidad en dosis unitaria dispensadas 2.- Medicación concomitante prescrita: PA, dosis y pauta 3.- Evaluación adherencia al tratamiento: Adherente: solo si cumple resultados positivos para los 2 métodos. 4.- Necesidad de intervención multidisciplinar (derma, psiquiatría,…): solicitudes de interconsulta y sus resultados.

VISITAS Y REGISTRO MODELO SEGUIMIENTO FORMATO PAPEL

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INFORMACIÓN AL PACIENTE Explicar cómo funciona el tratamiento Informar sobre dosis y administración Información nutricional Información de reacciones adversas Importancia de las interacciones Importancia de la adherencia Teléfono de contacto

INFORMACIÓN AL PACIENTE TELAPREVIR ¿PARA QUÉ SIRVE? Telaprevir se utiliza para el tratamiento de VHC crónica tipo 1, en combinación con peginterferón y ribavirina. ¿CÓMO DEBE TOMARSE? 2 compr. Vía oral 3 veces al día, 30 min después de una comida que contenga grasas (p.e. tostada con mantequilla y mermelada, queso, frutos secos, aceitunas, nueces, chocolate, etc).

INFORMACIÓN AL PACIENTE TELAPREVIR OLVIDO DE UNA DOSIS Si han pasado más de 4 horas desde que la tenía que haber tomado, debe saltarse la dosis hasta la siguiente. EMBARAZO Y LACTANCIA Se debe utilizar dos métodos anticonceptivos seguros para evitar el embarazo, tanto en hombres como en mujeres.

INFORMACIÓN AL PACIENTE

INFORMACIÓN AL PACIENTE BOCEPREVIR ¿PARA QUÉ SIRVE? Boceprevir se utiliza para el tratamiento de VHC crónica tipo 1, en combinación con peginterferón y ribavirina. ¿CÓMO DEBE TOMARSE? 4 cápsulas Vía oral 3 veces al día, con alimentos o un tentempié (p.e. unas patatas, una tapa, etc).

INFORMACIÓN AL PACIENTE BOCEPREVIR CONSERVACIÓN Guardar en frigorífico (pero es estable hasta 3 meses por debajo de 30ºC). OLVIDO DE UNA DOSIS Si faltan menos de 2 horas para la siguiente dosis, deberá saltarse la dosis olvidada. EMBARAZO Y LACTANCIA Se debe utilizar dos métodos anticonceptivos seguros para evitar el embarazo, tanto en hombres como en mujeres.

INFORMACIÓN AL PACIENTE

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REGLAS DE PARADA Evitar la administración innecesaria de estos medicamentos con RAMs importantes asociadas cuando la probabilidad de RVS es baja. Evitar la aparición de variantes resistentes: Los IPs no deberían emplearse en monoterapia porque existe una alta probabilidad de seleccionar resistencias.

REGLAS DE PARADA 4 8 12 24 28 36 48 TELAPREVIR BOCEPREVIR Si >1000 UI/mL en semana 4 o 12: Se paran todos los tratamientos Semanas 4 8 12 24 28 36 48 BOCEPREVIR Si ≥100 UI/mL en semana12 Si ARN VHC detectable en semana 24 Se paran todos los tratamientos

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REACCIONES ADVERSAS TELAPREVIR

REACCIONES ADVERSAS BOCEPREVIR

Misma eficacia en pacientes con/sin anemia TELAPREVIR RBV dose reduction No RBV dose reduction Anemia No anemia Misma eficacia en pacientes con/sin anemia Misma eficacia en pacientes que reducen/no reducen la dosis de Ribavirina SVR (%) PR 46/92 T12PR 267/361 PR 108/262 T12PR 384/524 PR 37/69 T12PR 243/320 PR 117/285 T12PR 408/565 n/N=

ANEMIA BOCEPREVIR No anemia Anemia SVR (%) 212/363 95/129 29/37 109/153 30/44 n/N=

MANEJO DE LA ANEMIA El tratamiento de la anemia debe realizarse según la práctica clínica del hospital. Los cambios en dosis de Ribavirina según FT: Si Hb < 10 g/dL: reducción de 200 mg RBV/día (excepto en pacientes con dosis de 1.400 mg/día, con reducción de 400mg/día). Si Hb < 8,5 g/dL: parar RBV. Si se suspende permanentemente RBV Deben suspenderse permanentemente IPs

REACCIONES CUTÁNEAS TELAPREVIR Características de la reacción cutánea: Típicamente pruriginosa y eccematosa, afectando <30% de la superficie corporal. Progresión infrecuente (< del 10% de los casos) Aproximadamente el 50% de las reacciones cutáneas comienzan durante las primeras 4 semanas. Las reacciones cutáneas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Telaprevir. Key Point In controlled Phase 2/3 studies, telaprevir was associated with an increased incidence of rash versus PR alone (23% difference between regimens). However, most (>90%) rashes were mild or moderate in severity. Notes The T12/PR regimen was associated with a greater incidence of rash versus placebo/PR (55% versus 33%). Rash was typically pruritic, eczematous and involved <30% of the body surface area. More than 90% of rashes reported were mild or moderate in severity. Progression was infrequent (<10%) With regards to timing of onset, during telaprevir treatment, approximately 50% of rashes started within the first month of treatment. However, rash can occur at anytime. References http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

MANEJO DE REACCIONES CUTÁNEAS Gradación Manejo según grado de gravedad Fármacos que se pueden emplear Coordinación con dermatología Información/formación del paciente

EVALUACIÓN DEL GRADO DE SEVERIDAD Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares aislados en el cuerpo), con o sin prurito.

EVALUACIÓN DEL GRADO DE SEVERIDAD Grado 2 (Moderada): erupción cutánea difusa que abarca ≤50% de la superficie corporal, con o sin prurito. Puede haber inflamación de las mucosas sin úlceras y síntomas sistémicos moderados (fiebre, artralgia,...)

EVALUACIÓN DEL GRADO DE SEVERIDAD Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie corporal o con alguna de las características: Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros dermatológicos graves relacionados con exposición a fármacos, que pueden estar asociados a una significativa morbilidad (ej. Síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica). Vesículas o ampollas Úlceras superficiales en mucosas Desprendimiento epidérmico Lesiones en escarapela Eritema que no blanquea a la presión DRESS, EM o PEGA Síntomas sistémicos importantes DRESS: eosinofilia con síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme; PEGA: pustulosis exantemática generalizada aguda

Cuándo sospechar DRESS Erupción relativamente tardía (>3 semanas del inicio del tratamiento) Fiebre persistente >38.5 oC Edema facial Ganglios linfáticos inflamados ¿Qué hacer? Si se sospecha DRESS: Suspender todos los fármacos Hospitalizar al paciente Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO Key Point When a patient presents with late eruption, prolonged fever, facial edema, enlarged lymph nodes and/or dyspnea, then DRESS should be considered by the clinician. DRESS is a severe cutaneous adverse reaction that was confirmed in 3 patients taking telaprevir in clinical trials. Notes In telaprevir-treated patients with late eruption, prolonged fever, facial edema, enlarged lymph nodes and/or dyspnea, the following laboratory tests should be undertaken: eosinophilia measurement, checks for atypical lumphocytes, liver function (ALT), creatinine and platelets. The patient could potentially have DRESS syndrome, which can be associated with significant morbidity. If DRESS is suspected, then all study drugs must be immediately and permanently discontinued. Telaprevir should not be restarted if it has been discontinued. The patient should also be hospitalized. References 1. Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209. 2. Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11. 3. Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 . DRESS: eosinofilia con síntomas sistémicos

Cuándo sospechar PEGA Pocos días tras el inicio del tratamiento Fiebre Numerosas pústulas de pequeño tamaño (<5cm), no perifoliculares, estériles y sobre una superficie eritematosa A veces edema facial y afectación de mucosas ¿Qué hacer? Suspender todos los fármacos Hospitalizar al paciente Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO PEGA: pustulosis exantemática generalizada aguda

Cuándo sospechar SJS/EM/TEN 2–6 semanas del inicio del tratamiento Fiebre Afectación de membranas mucosas (dolor, escozor, erosiones) Erupción difusa: dolor en vez de picor, vesículas, Nikolsky positivo Rápida progresión ¿Qué hacer? Suspender todos los fármacos Hospitalizar al paciente Buscar asesoramiento DERMATOLÓGICO Key Point When a patient presents with the symptoms shown on this slide, then SJS or TEN should be suspected by the clinician. SJS and TEN are severe cutaneous adverse reactions that occurred in 3 patients taking telaprevir in clinical trials (although in 1 case, the SJS occurred 11 weeks of discontinuing telaprevir and is unlikely to be related to treatment). Notes SJS/TEN should be suspected if a patient has a rash within 1-8 weeks of treatment initiation, fever, mucous membrane symptoms (pain, burning or erosions), diffuse eruption (pain instead of puritus, vesicles and positive Nikolski) and rapid progression of the rash. SJS/TEN can be associated with significant morbidity. If SJS/TEN is suspected, then all study drugs must be immediately and permanently discontinued. Telaprevir should not be restarted if it has been discontinued. The patient should also be hospitalized and dermatological advise should be sought. References 1. Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209. 2. French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16. 3. Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 . SJS: síndrome de Steven Jonhson EM: eritema multiforme TEN: necrolisis epidérmica tóxica

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2 La interrupción de IP generalmente NO es necesaria Grado 1 La interrupción de IP generalmente NO es necesaria. Si fuese necesaria, por ej, porque la reacción cutánea siga en progresión, se recomienda suspender primero IP. Si no se observa mejoría de la reacción cutánea en los 7 días posteriores a suspender el IP, considerar suspender Ribavirina. Grado 2 *Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered 39

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2 Interrupción del IP inmediata y definitiva. Si no se observa mejoría de la reacción cutánea en los 7 días posteriores a suspender el IP, suspender Ribavirina. Grado 3 Grado 4 Interrupción permanente de todo el tratamiento DERIVAR AL DERMATÓLOGO 40

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2 La administración de los IPs no podrá reanudarse después de haberla suspendido. Si se suspende PEG-IFN o RBV por un efecto adverso sí podrá reanudarse si éste mejora en los 14 días siguientes a la interrupción del fármaco. 41

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2 TRATAMIENTO de pacientes con Reacción Cutánea LEVE o MODERADA Recomendar el uso diario de CREMAS HIDRATANTES Y EMOLIENTES Usar CORTICOIDES por vía tópica, en períodos breves: ej. Un máx.de 2 sem. de uso continuo y regular y limitado al uso sobre el 50% de la superficie corporal como máx. Se recomienda crema o loción, desaconsejándose pomadas o geles por su mayor potencial de absorción. Se pueden utilizar ANTIHISTAMÍNICOS SISTÉMICOS Limitar la exposición al sol/calor. Sugerir baños de avena o bicarbonato sódico, usar ropa holgada… *Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered 42

Manejo de la Reacción Cutánea Grado 1 y 2 TRATAMIENTO de pacientes con Reacción Cutánea LEVE o MODERADA NO CORTICOIDES SISTÉMICOS: por la inmunosupresión que puede causar aumento de las concentraciones del ARN viral y por las interacciones. SI ES NECESARIO USAR CORTICOIDES SISTÉMICOS, DEBE INTERRUMPIRSE TODO EL TRATAMIENTO PARA VHC, de manera inmediata y definitiva. *Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered El SEGUIMIENTO de la progresión es fundamental 43

TRATAMIENTO de pacientes con Reacción Cutánea LEVE o MODERADA CORTICOIDES TÓPICOS Metilprednisolona 5-10 MG/DÍA ß-Metasona 2-3 aplicaciones/día Hidrocortisona 20-30 mg/día (en varias aplicaciones) ANTIHISTAMÍNICOS Difenhidramina 25-50 mg/3 veces al día Hidroxicina 25-100mg/3-4 veces al día Levocetirizina 5 mg/día Loratadina 10mg/día

OTRAS REACCIONES ADVERSAS Candidiasis oral Hipotiroidismo Disgeusia Náuseas, diarreas Hemorroides, proctalgia Prurito anal Infección fúngica oral Hipotiroidismo Disminución del apetito Hipertrigliceridemia Palpitaciones Hipotensión Disnea Congestión nasal Náuseas, diarreas Disgeusia Disfunción eréctil TELAPREVIR BOCEPREVIR

MANEJO OTRAS REACCIONES ADVERSAS HEMORROIDES - Aumentar ingesta de fibra (fruta, verduras,…) y líquidos. Realizar ejercicio y evitar sedestación. Realizar baños de asiento. Fármaco tópico: ej. Proctolog®, corticoide tópico de baja potencia. DISGEUSIA Mantener buena higiene bucal. Comidas atractivas a la vista y el olfato. Caramelos de menta. Alimentos fríos mejor que calientes. Evitar alimentos ácidos que puedan irritar la boca.

ÍNDICE PROTOCOLO HOSPITAL PUERTO REAL VISITAS Y REGISTRO INFORMACIÓN AL PACIENTE REGLAS DE PARADA REACCIONES ADVERSAS INTERACCIONES

INTERACCIONES INHIBIDORES POTENTES BOCEPREVIR TELAPREVIR METABOLIZADOS SUSTRATOS DE LA GLICOPROTEINA-P TELAPREVIR: INHIBIDOR GLICOPROTEINA-P

CONTRAINDICACIONES POR AUMENTAR CONCENTRACIONES DEL FÁRMACO ARRITMIAS CARDÍACAS AMIODARONA ASTEMIZOL PIMOZIDA (ORAP®) QUINIDINA TERFENADINA VASOESPASMO PERIFÉRICO O ISQUEMIA DERIVADOS ERGOTAMÍNICOS MIOPATÍA LOVASTATINA SIMVASTATINA ATORVASTATINA (En caso de Boceprevir no está contraindicado, habría que monitorizar) POR AUMENTAR CONCENTRACIONES DEL FÁRMACO DEPRESIÓN RESPIRATORIA MIDAZOLAM Y TRIAZOLAM ORAL HIPOTENSIÓN O ARRITMIA CARDÍACAS ALFUZOSINA SILDENAFILO AUMENTO TOXICIDAD TKI INHIBIDORES DE LA TIROSIN KINASA

CONTRAINDICACIONES POR MODIFICAR CONCENTRACIÓN DEL IP REDUCCIÓN RIFAMPICINA HIERBA DE SAN JUAN CARBAMAZEPINA FENITOÍNA FENOBARBITAL

INTERACCIONES GRUPO FÁRMACO TELAPREVIR BOCEPREVIR Antiarrítmicos DIGOXINA Mínima dosis Digoxina y monitorizar Procinético DOMPERIDONA Evitar Antifúngicos KETOCONAZOL… VORICONAZOL No dosis alta Evitar Voriconazol Benzodiazepinas y otros ALPRAZOLAM ZOLPIDEM Cambiar a Lorazepam u Oxazepam. Aumentar dosis Bloqueantes canales Ca AMLODIPINO DILTIAZEM VERAPAMILO Considerar Reducción dosis No recomendado Antidepresivos CITALOPRAM Monitorizar intervalo QT

INTERACCIONES GRUPO FÁRMACO TELAPREVIR BOCEPREVIR Anticonceptivos ETINILESTRADIOL No recomendado Recomendar otros métodos no hormonales Agonistas B inh SALMETEROL Alternativa: Terbutalina Estatinas FLUVASTATINA PRAVASTATINA ROSUVASTATINA SI Corticoides sistémicos DEXAMETASONA BUDESÓNIDO ( Telaprevir) Alternativa: Beclometasona