Etiopatogenia controvertida. Gran variabilidad de síntomas. 1 INTRODUCCIÓN Etiopatogenia controvertida. Gran variabilidad de síntomas. Múltiples abordajes terapéuticos. Gran variabilidad de las respuestas. Falta de estudios potentes. Creencias históricas.

DOLOR NEUROPÁTICO Proceso activo. Fenómeno estático 2 DOLOR NEUROPÁTICO Proceso activo. Generado tanto en la periferia como a nivel central. Incluye cambios: Síntesis y liberación neuropéptidos y NT. Tipos y afinidad de receptores. Expresión génica. Modificación patrones sinápticos. Fenómeno estático

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO 3 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO - Actividad patológica de los nociceptores y axones lesionados. (hiperexcitabilidad, y dolor evocado y espontáneo). - La pérdida mantenida de Fibras C provoca reorganización anatómica en el asta posterior medular. (fibras largas mielínicas crecen e invaden láminas no nociceptivas). - Reacc. Inflamatorias en los troncos nerviosos (activ ectópica en F aferentes  dolor espontáneo y alodínia). - Aumento de la actividad del SNS (Liberación NA del SNS y expresión de nuevos receptores en N nociceptivas aferentes). - Cambios neuroplásticos a nivel central.

CAMBIOS MOLECULARES EN EL DOLOR NEUROPÁTICO 4 CAMBIOS MOLECULARES EN EL DOLOR NEUROPÁTICO Acumulación y nueva expresión de canales de Na+ en la periferia. Incremento de la activ. de la subpoblación de receptores de glutamato NMDA. Reducción de la inhibición gabaérgica. Cambios en la penetración de Ca2+ en las céls.

No predecir éxito terapéutico  síntomas individuales 5 Mecanismos  Síntomas No predecir éxito terapéutico  síntomas individuales Mecanismos  Tratamientos  éxito terapéutico

LÍNEAS DE TRABAJO EN DOLOR NEUROPÁTICO 6 LÍNEAS DE TRABAJO EN DOLOR NEUROPÁTICO - Anticonvulsivantes. - Antidepresivos. - Neuromodulación: Asociación de fármacos vía espinal. Estimulación medular. - Líneas de investigación básica: Terapia génica. Antagonistas NMDA. Ubiquitín proteasa. Agonistas vainilloid receptors. Nociceptín-OF Q/Nocistatín. Pepermint oil.

7 ANTIDEPRESIVOS - ATc agentes 1ª línea  facilitación monoaminérgica (NNT 3). - ISRS: no > eficacia si mejor perfil efectos colaterales. - Nuevos AD: Inhibidores Específicos de la Recaptación de    Noradrenalina y Serotonina. (Venlafaxina, nefazodona, milnacipram).   AD serotoninergicos y Na específicos: (Mirtazapina). ISRN Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina (Reboxetina). Mattia C, Paoletti F, Coluzzi F, Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol 2002 Mar;68(·3):105-114.

ANTICONVULSIVANTES Mec. Acción general: 8 ANTICONVULSIVANTES Mec. Acción general: Bloqueo canales de Na+ y Ca2+ voltaje dependientes. GABAPENTINA Diversos mec. acción: Análogo estructural GABA. Unión al receptor 2 subunidad Canal Ca+. No recaptación ni degradación. (no interacciona con ningún receptor Gaba conocido, no afecta a la recaptación ni a inhibe la degradación del GABA)

ANTICONVULSIVANTES TOPIRAMATO 9 ANTICONVULSIVANTES TOPIRAMATO Diversos mec. acción: Modulando canales de Na+ y Ca2+ voltaje-dependientes. Potenciando la acción inhibitoria Gabaérgica. Antagoniza los receptores de glutamato AMPA/Kainato (No NMDA). OXCARBAZEPINA Mejor perfil efectos 2rios

ANTICONVULSIVANTES LAMOTRIGINA 10 ANTICONVULSIVANTES LAMOTRIGINA Bloquea canales de Na+ y suprime la liberación glutamato de la neurona presináptica. En fase preclínica: - Pregabalina, clonazepam, felbanata, tiagabine y vigabatrin. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: retionale and clinical evidence. Eur J Pain. 2002; 6 Suppl A:61-68

Anestésicos locales + morfina. 11 NEUROMODULACIÓN ASOCIACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ESPINAL Clonidina + morfina. Testada para admon. Intratecal en pacientes con dolor neuropático resistente. Uhle EI, Becker R, gatscher S, Bertalanffy. Continuos intrathecal clonidine administration for the treatment of neuropathic pain. Stereotact Funct Neurosug 2000;75(4):167-75. Anestésicos locales + morfina.

NEUROMODULACIÓN. ESTIMULACIÓN MEDULAR 12 NEUROMODULACIÓN. ESTIMULACIÓN MEDULAR - Insatisfacción con la estimulación con un sólo electrodo: Doble estimulación. Mejoras en los electrodos y en las formas de programación. Estimulación nerviosa selectiva periférica. Raíces sacras, neuralgia ilio-inguinal y genito- femoral, SDRC tipo I, neuralgia occipital..). Aio KM, Holsheimer J. New trend in neuromodulacion for the management of neuropathic pain. Neurosurgery 2002. Apr;50(4):690-703.

ESTIMULACIÓN NERVIOSA SELECTIVA PERIFÉRICA 13 ESTIMULACIÓN NERVIOSA SELECTIVA PERIFÉRICA - Dolor intratable segmentario refractario a otras terapias. - Control temporal del dolor tras bloqueo anestésico. - No contraindicaciones psicológicas. - Evidencia objetiva de patología. - Control adecuado durante periodo de prueba. - No habituación a drogas. Leak W, Ansel A. Neural stimulation: spinal cord and peripheral nerve stimulation. In Pain Medicine: A Comprehensive Review. Edited by Raj P. St. Louis, Mo: Mosby; 1996:327–333.

INDICACIONES ACTUALES 14 INDICACIONES ACTUALES - Sacral nerve root Stimulation Pelvic pain – Interstitial Cystitis. Vulvodynia. Bladder & Uretral Sphincter Dysfunctions. Coccygodynia. - Peripheral Nerve Stimulation Supraorbital neuralgia. Occipital Neuralgia. Ilioinguinal and Genitofemoral Neuralgia. Complex Regional Pain Syndrome. Nerve injury. - Stanton Hicks M, et al. Stimulation of the central and peipheral nervous system for the control of Pain. J Clin Neurophys 1997; 14: 46-62. - Hassenbusch SJ, et al. Long-term results of peripheral nerve stimulation for reflex sympathetic dystrophy. J neurosurg 1996; 84: 415-423. - Alo KM, et al. Lumbar and sacral nerve root stimulation (NRS) in the treatment of chronic pain: a novel anatomic approach and neurostimulation technique. Neuromodulation 1999; 1(2): 23-31. - Alo KM, et al. Selective nerve root stimulation (SNRS) for the treatment of intractable pelvic pain and motor dysfunction: a case report. Neuromodulation 2001; 1(4): 19-23.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN BÁSICA 15 LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN BÁSICA Terapia Génica: Interleukina –2 humana. Nuevos antagonistas NMDA: CNS 5161. Neuropéptidos: Nocistatín (NST). Agonistas receptores Vanilloid: Resiniferatoxin. Sistema Ubiquitin-proteasa.

SISTEMA UBIQUITIN-PROTEASOMA: MG 132, EPOXOMICIN 16 SISTEMA UBIQUITIN-PROTEASOMA: MG 132, EPOXOMICIN Modelos de dolor neuropático: Fen. sensibilización central: Cambios celulares: Proteínas de membrana: Recept. NMDA Kinasas Ca2+ dep: PKA, PKC Oxido nítrico sintetasa.

SISTEMA UBIQUITIN-PROTEASOMA: MG 132, EPOXOMICIN 17 SISTEMA UBIQUITIN-PROTEASOMA: MG 132, EPOXOMICIN D. Neuropático: (+) mantenida N. Sensitivas  Activación PKA Ubiquitín-Proteasoma degradación subunidades reguladoras Mantienen inactivo PKA

El sistema UCH_proteasoma es importante en el mecanismo 18 El sistema UCH_proteasoma es importante en el mecanismo celular subyacente de la sensibilización central en el dolor Neuropático por compresión nerviosa.(1) Los Inhibidores del proteasoma (MG-132 (2), epoxomicin(3)) pueden inhibir selectivamente la sensibilización neuropática, responsable de dolor crónico intratable después de una lesión nerviosa. Los inhibidores de Proteasoma están en fase I, en ensayos como drogas anti-cáncer(4). 1. Moss A, Blackburn-Munro G, Garry EM, et al. A role of the ubiquitin-proteasome system in neuropathic pain. J Neurosci 2002 Feb 15;22(4):1363-72 2. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D,Goldberg AL Inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC class I molecules. Cell 1994 ;78 :761–771. 3. Sin N, Kim KB, Elofsson M, Meng L, Auth H, Kwok BH, Crews CM Total synthesis of the potent proteasome inhibitor epoxomici useful tool for understanding proteasome biology. Bioorg Med Chem Lett 1999 ;9:2283–2288. 4. Lee DH, Goldberg AL Proteasome inhibitors: valuable new tools for cell biologists. Trends Cell Biol 1998 8:397–403.

ANTAGONISTAS NMDA: KETAMINA, CNS 5161 19 ANTAGONISTAS NMDA: KETAMINA, CNS 5161 La excesiva estimulación de los receptores NMDA se ha relacionado con el dolor neuropático, y con el daño cerebral causado por hipoxia-isquemia. Ketamina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA con propiedades analgésicas y anestésicas disociadas. Efecto analgésico múltiple (receptores Kappa, monoaminérgicos, muscarínicos y canales de Ca2+ voltaje dep). Reduce el desarrollo de tolerancia a opioides. Efectos psicomiméticos (profilaxis con Benzodiacepinas).

ANTAGONISTAS NMDA: KETAMINA, CNS 5161 20 ANTAGONISTAS NMDA: KETAMINA, CNS 5161 (1)La nor-ketamina tiene un mayor efecto analgésico, por su paso hepático, sus niveles son 2-3 veces mayores. Admon. Oral. Proponen ajustar dosis parenteralmente y mantener con tto oral (dosis 25-50% menores que la parenteral). (2) CNS 5161: Bien tolerado en voluntarios sanos. Los efectos secundarios fueron dosis dependientes y autolimitados, con un menor componente subjetivo de los síntomas. 1.- Fitzgibbon EJ, Hall P, Schroder C, Seely J, Viola R. Low dose ketamine as an analgesic adjuvant in difficult pain syndromes: a strategy for conversion from parenteral to oral Ketamine. J Pain Symptom Manage 2002 Feb;23 (2):165-70. 2.- Walters MR, bradford Ap Fischer J, Lees KR. Early clinical experience with the novel NMDA receptro antagonist CNS 5161. Br J Clin Pharmacol 2002 Mar; 53(3):305-11.

TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2 21 TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2 IL-2 molécula inmunoreguladora ( linf T), también papel neuroregulador en el SNC(1) IL-2 tiene un efecto analgésico tanto en el SNC como SNP (2), que parece estar relacionado con su acción sobre receptores opioides(3) 1.- Jiang,C.L.,Lu,C.L.,.Interleukin-2 and its efects in the central nervous system.Biol.Signals Recept. 1998 7:148 -156. 2.- Wang,Y.,Pei,G.,Cai,Y.C.,Zhao,Z.Q.,Wang,J.B.,Jiang,C.L.,Zheng,Z.C.,Liu,X.Y.,.Human interleukin-2 could bind to opioid receptor and induce corresponding signal transduction.NeuroReport 1996 8:11 -14. 3.- Song,P.,Zhao,Z.Q.,.Interleukin 2-induced antinociception partially coupled with mu receptor. Cytokine 2000 12:1240 -1242.

TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2 22 TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2 El efecto analgésico se relaciona con  de leukoencefalina en N. Paraventriculares hipotalámicos, locus cerúleo(4),  Sust P en sust gris periacueductal,  sust. P asta post medular(5) y  Prot C-Fos(6) 4.- Jiang,C.L.,Xu,D.,Lu,C.L.,Wang,Y.X.,You,Z.D.,Liu,X.Y., .Interleukin-2: structural and biological relatedness to opioid peptides. Neuroimmunomodulation 2000 8:20 -24. 5.- Wu,X.,Li,H.D.,Li,X.C.,Ruan,H.Z.,Wang,J.,1999. Efects of intra-hippocampal injection of interleukin-2 on pain threshold and form-aldehyde-induced substance P-like immunoreactivity in periaqueductal gray and spinal cord. Acta Pharmacol. Sin.20,839 ^843. 6.- Guo,H.,Zhao,Z.Q.,2000. Inhibition of nociceptive withdrawal re ｣ ex by microinjection of interleukin 2 into rat locus coeruleus. Neuropeptides 34, 216 ^220.

TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2 23 TERAPIA GÉNICA: INTERLEUKINA-2 IL-2 Tiene una vida media muy corta en vivo. La terapia génica busca mediante la utilización de plasmidos, (pcDNA3<) o complejos de DNA-Liposoma (pcDNA3-Il2/lipofectamine) como vectores de transmisión la producción endógena de IL-2. Una simple administración intratecal de un plasmido que exprese el gen hIL-2, puede ser un método económico, simple y eficaz para aliviar el dolor crónico neuropático (1) 1.- Yao MZ, Gu JF, Wang JH. Interleukin-2 gene therapy of chronic neuropathic pain. Neuroscience 2002;112(2):409-16

AGONISTAS VANILLOID RECEPTORS: CAPSAICINA, RESINFERATOXIN 24 AGONISTAS VANILLOID RECEPTORS: CAPSAICINA, RESINFERATOXIN En las neuronas con fibras C,. Receptores VR-1 a los que se fija la Capsaicina. Responsable del estado refractoriedad en la transmisión. VR-1 Es un una proteína de membrana que constituye un canal catiónio no selectivo con alta permeabilidad al Ca2* Resinferatoxín potente agonista VR-1 (ensayos clínicos fase II) y con un mejor perfil de tolerabilidad. Otras principios activos como Arvanil, tiene acción combinada sobre VR-1 Y CB-1 (receptor Cabbnabioide), demostrando importante potencia analgésica en el ratón. Szallasi A. Vanilloid receptor ligands: hopes and realities for the future. Drugs Aging. 2001;18(8):561-73

NEUROPÉPTIDOS: NOCICEPTIN / ORPHANIN FQ (N / OF Q) - NOCISTATIN (NST) 25 NEUROPÉPTIDOS: NOCICEPTIN / ORPHANIN FQ (N / OF Q) - NOCISTATIN (NST) Neuropéptidos recientemente identificados de acción antagónica e implicados en el desarrollo y modulación de los procesos de hiperalgesia y alodínia. Ambos tienen un precursor común (prepro N/ofq) expresado por las interneuronas del hasta post medular.

NEUROPÉPTIDOS: NOCICEPTIN / ORPHANIN FQ (N / OF Q) - NOCISTATIN (NST) 26 NEUROPÉPTIDOS: NOCICEPTIN / ORPHANIN FQ (N / OF Q) - NOCISTATIN (NST) N/OFQ es un ligando endógeno de receptores opioide –like (60% homología), y actúa (-) la transmisión sináptica excitatoria (glutamaérgica). NST no se conoce su receptor. Y actúa reduciendo selectivamente la liberación de transmisores (GABA y Glicina) de las interneuronas inhibitorias presinápticas  induciendo hiperalgesia. Zeilhofer HU, Selbach UM, Guhring H.et al. Selective suppression of inhibitory synanptic transmission by nocistatin in the rat spinal cord dorsal horn. J Neurosci. 2000 Jul 1;20 (13):4922-9.

27 BIBLIOGRAFÍA A novel treatment of postherpetic neuralgia using pepermint oil. Davies SJ, Harding LM, Baranowski AP. Clin J Pain 2002 May-Jun; 18(3):200-2.