Genética de la Esclerosis Múltiple Enfermedad inflamatoria neurodegenerativa crónica del SNC caracterizada por la infiltración de células inmunes en el parénquima, acompañada de una pérdida de la integridad axonal Desde un punto de vista genético la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad compleja que resulta de la combinación de factores genéticos y no genéticos. Mª Laura Ramírez Módulo Proteómica y Genómica - 2012

Influencia ambiental en EM Latitud: ancestros nord-europeos Sexo: mujeres Edad: jóvenes adultos Vitamina D Epstein-Barr virus

Influencia Genética Es difícil identificar la susceptibilidad genética en enfermedades complejas como la EM ya que: Los efectos atribuibles a un único gen son modestos La variación genética en la población humana total es amplia y por tanto es difícil determinar aquellas variaciones relacionadas exclusivamente con la enfermedad Riesgo entre familiares: 15-20% entre hermano 30% en gemelos Parientes de segundo y tercer grado presentan un riesgos aumentado también.

Influencia Genética Existen numerosos genes, alelos y locus que influyen en mayor o menos medida al riesgo de padecer la enfermedad Baranzini et al., Curr Opin Neurol, 2012

Influencia Genética GWAS: 9772 casos 17376 controles < 1 millón de SNPs analizados 57 regiones asociadas a EM: genes de importancia inmunológica (citoquinas, co-estimuladores, etc.), factores de riesgo: vitamina D e importantes en terapias IMSGC et al., Nature, 2012

Influencia Genética HLA-DRB1 El locus HLA-II dentro del cromosoma 6p21.3 aumenta la susceptibilidad a padecer la enfermedad de forma significativa HLA-DQB1*0602 HLA-DQA1*0101 HLA-DRB1*1501 HLA-DRB5*0101 Matesanz et al., PLoS One, 2012 Oksenberg JR et al., Nat Rev Genet., 2008

Influencia Genética HLA-DRB1 Alelo HLA-DRB1 e influencia en la susceptibilidad a la EM Oksenberg JR et al., Nat Rev Genet., 2008

Influencia Genética HLA-DRB1 IMSGC et al., Nature, 2012

Influencia Genética otros genes Oksenberg JR et al., Nat Rev Genet., 2008

Influencia Genética otros genes IL7R Se observó al genotiparse 13 tag-SNPs una fuerte asociación en un SNP en el exón 6 del gen. También se observó en otro estudio un aumento de los niveles de mRNA de IL7R y IL7 en líquido cefalorraquídeo de individuos con EM. Este SNP esta localizado en un región transmembrana que esta afectada por splicing alternativo del gen. Esto tiene consecuencias en la función del receptor ya que transcritos que incluyen el exón 6 codifican moléculas de membrana, mientras aquellos que saltan el exón 6 generan una forma soluble del receptor.

EM y otras enfermedades autoinmunes comunes Baranzini et al., Curr Opin Neurol, 2012

Conclusión El desarrollo de estudios más completos de tipo GWAS han permitido determinar que los genes que afectan a la EM son variados. Existe consenso en cuanto a que el alelo HLA-DRB1*1501 es el que genera mayor susceptibilidad a la enfermedad, pero la medida en la que afectan las otras variaciones varían según el estudio.

Bibliografía International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2,Sawcer S, et all, Genetic risk and a primary rol for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug 10;476(7359):214-9. doi: 10.1038/nature10251 Baranzini, Nickles. Genetic of multiple sclerosis: swimming in an ocean of data. Curr Opin Neurol.2012 Jun;25(3):239-45. Oksenberg JR, Baranzini SE, Sawcer S, Hauser SL. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat Rev Genet. Jul;9(7):516-26. Epub 2008 Jun 10. Review. Matesanz F, González-Pérez A, Lucas M, Sanna S, Gayán J, Urcelay E, Zara I, Pitzalis M, Cavanillas ML, Arroyo R, Zoledziewska M, Marrosu M, Fernández O, Leyva L, Alcina A, Fedetz M, Moreno-Rey C, Velasco J, Real LM, Ruiz-Peña JL, Cucca F, Ruiz A, Izquierdo G. Genome-Wide Association Study of Multiple Sclerosis confirms a novel locus al 5p.13.1 PLoS One. 2012;7(5):e36140. Patsopoulos NA; Bayer Pharma MS Genetics Working Group; et al. Genome-Wide Meta-Analisis identifies novel multiple sclerosis susceptibility loci. Ann Neurol. 2011 Dec;70(6):897-912. doi: 10.1002/ana.22609. Baranzini SE, Wang J, Gibson RA, et al. Genome-Wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis. Hum Mol Genet. 2009 Feb 15;18(4):767-78.