CLADOS Granada 17 Diciembre 2009. Evolución del proyecto Resultados Presupuesto.

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1 CLADOS Granada 17 Diciembre 2009

2 Evolución del proyecto Resultados Presupuesto

3 Anomalías en marcadores (SNPs)‏ Anomalías estructurales (SNP y CNV)‏ CLADOS. Detección de anomalías estructurales mediante modelos gráficos probabilísticos: factores genéticos de susceptibilidad a enfermedades

4 Objetivos Objetivo: red bayesiana para diagnóstico de susceptibilidad a la EM No es para el diagnóstico de la enfermedad (datos de expresión genética, mRNA)‏

5 Usan genotipos en vez de haplotipos Las variables son los genotipos simples  Valores: AA, aa, A/a Los consideran independientes (ausencia de epístasis)‏  Ej. Medidas ponderadas de riesgo (Lancet 2009)‏ Modelan las dependencias: AA-BB, AA-B/b, etc.  Ej. Redes bayesianas (Nature Genetics 2005)‏ Factores genéticos de susceptibilidad a enfermedades: algunas soluciones

6 Objetivos Objetivo: red bayesiana para diagnóstico de susceptibilidad a la EM  Representación de los factores genéticos de riesgo  Selección de variables: Selección a gran escala: TDT-2G Selección fina: TDT P, reconstrucción filogenética 3. Agrupación de valores 4. Aprendizaje automático de la estructura de la red bayesiana

7 1. Representación de los factores genéticos de riesgo Representar genes, no nucleótidos:  SNPs (A/a, B/b, etc.) -> haplotipos (tag SNPs) (AB, Ab, aB, ab)‏  Problemas Los marcadores no suelen contener al gen Los marcadores cambian entre muestras (Affymetrix, Illumina)‏ No genes, sino haplotipos en desequilibrio de ligamiento: Asociación entre nucleótidos de posiciones cercanas debido a la baja recombinación gengen

8 SNPs asociados y DL 2 pequeños bloques de baja recombinación 2. Selección de variables

9 Selección burda  TDT-2G: alta sensibilidad

10 2. Selección de variables  Una variable de L SNPs tiene 2 L valores (haplotipos) distintos  Los loci asociados pueden ser muy largos (L muy grande)‏ Selección a fina escala  TDT P : alta sensibilidad y especificidad Acotar la zona de asociación intentando aumentar la especificidad al locus de susceptibilidad a la enfermedad (reducir efecto de DL)‏

11 Ejemplo TDT P

12 Problemas:  muchas discontinuidades, incluso usando ventanas deslizantes  El resultado depende del tamaño de la ventana 2. Selección de variables

13 Diferentes anchos de ventanas 124124 68 10

14 2. Selección de variables Mucha incertidumbre  Haplotipos largos a veces capturan mejor la asociación  El marcador con asociación más fuerte cambia con el ancho del haplotipo (ventana)‏

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17 3. Reducción de los valores Mucha incertidumbre  Haplotipos largos a veces capturan mejor la asociación  El marcador con asociación más fuerte cambia con el ancho del haplotipo (ventana)‏  El comportamiento depende de la muestra (subpoblación) 2. Selección de variables

18 SNPs asociados Negro: Asociados en IMSGC (tríos)‏ Rojo: Asociados en WTCCC (caso/control)‏ Verde: Asociados en ambos Muy pocos en común Buscar comunes en el mismo bloque de baja recombinación

19 2. Selección de variables Mucha incertidumbre si queremos determinar el locus de susceptibilidad  Haplotipos largos a veces capturan mejor la asociación  El marcador con asociación más fuerte cambia con el ancho del haplotipo (ventana)‏  El comportamiento depende de la muestra (subpoblación) No es importante para modelar los factores de riesgo

20 3. Agrupación de valores Simplificación parcial  Por la baja frecuencia de las mutaciones y de recombinaciones, sólo una minoría de haplotipos existen en la población Aun así, el número de haplotipos distintos es considerable y pueden aparecer nuevos valores

21 Necesidad de conocer la relación entre los haplotipos para poder agruparlos  Árboles filogenéticos TreeDT (Sevon et al., IEEE Trans. Comp Biol. & Bioinformatics 2007)‏ Caso/control Test estadístico basado en árboles (otros: Seltman et al. 2001 AJHG)‏ No modelan la recombinación, sólo mutaciones  Grafos ancestrales de recombinación: Modelan la recombinación (Lam et al. 2000 AJHG)‏ 3. Agrupación de valores

22 Longitud arcos no proporcional θ=0; T

23 Longitud arcos proporcional θ=0; T

24 Longitud arcos no proporcional θ=0; U

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26 Longitud arcos no proporcional θ=0,0032; T

27 Longitud arcos proporcional θ=0,0032; T

28 Longitud arcos no proporcional θ=0,0032; U

29 Longitud arcos proporcional θ=0.0032; U

30 θ=0; T θ=0,003; U θ=0; U θ=0,003; T

31 Medidas de distancia intra-árbol  Según haplotipo de referencia Distancia al más ancestral (más frecuente) (L)‏ Distancia completa (LxL)‏  Según modelo Mutaciones Recombinaciones Ambas 3. Agrupación de valores

32 Estudios relacionados TreeDT (Sevon et al., IEEE Trans. Comp Biol. & Bioinformatics 2007)‏  Caso/control  Test estadístico basado en árboles (otros: Seltman et al. 2001, Lam et al. 2000)‏

33 Del cladograma a la agrupación  Hacerlas binarias (usar valores centrales): De 2 L a 2 (haplotipo riesgo sí/no)‏ Selección de los valores representativos:  Usar el haplotipo más frecuente de T/U (más ancestral): hT, hU o sólo hT y umbral  Otras posibilidades???  Calcular la distancia filogenética a hT, hU  Los marcadores no coinciden Usar muestra caso/control (permitir subpoblaciones)‏ 3. Agrupación de valores

34 Muestra de tríos (1000 tríos): usada para obtener los haplotipos de susceptibilidad Muestra caso/control (3000 inds. en total): 1/3 para obtener haplotipo fundador y umbral Resto para aprender/probar el modelo Redes bayesianas  Clasificador simple: ausencia de epístasis  TAN  Redes más genéricas: K2? 4. Aprendizaje automático? de la estructura de la red