Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional Introducción a la Química Computacional Mecánica Molecular y Dinámica Molecular. Jesús M. Castagnetto, Ph.D. 20 de Noviembre del 2005 Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Perú

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 2 Agenda ● Mecánica Molecular – Descripción y bases teóricas – Campos de fuerza – Usos de MM ● Dinámica Molecular – Descripción – Metodologías: MD y MC ● Ejemplos prácticos

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 3 Mecánica Molecular (MM)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 4 Mecánica Molecular (MM) ● Usa mecánica clásica a las moléculas: – No considera electrones – Átomos son esferas con masa elemental – Enlaces son resortes que obedecen a la Ley de Hooke: F = -kx (donde: k: constante, x: desplazamiento) – Similarmente, se usan “resortes” para representar ángulos de enlace, ángulos dihédricos, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 5 Mecánica Molecular (MM, cont.) ● Asume que – la materia está compuesta de átomos – la energía potencial puede ser definida dada una colección de posiciones atómicas – los átomos se mueven con esta energía – los átomos no tienen subestructura (es decir, los electrones no se consideran separados) – la parte importante es la posición de los núcleos atómicos

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 6 Ejemplo: Movimientos en Agua ANGULOS ENLACES

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 7 Potenciales contribuyentes

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 8 Estrechamiento de enlace: Oscilador armónico ● La ecuación sencilla del oscilador armónico: E HOA = (k s /2)(l – l 0 ) 2 donde: k s = constante de fuerza l 0 = longitude de enlace en el equilibrio

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 9 Estrechamiento de enlace: Oscilador armónico (cont.) ● Se puede complicar rápidamente: ● Ejemplo: MM2 (cúbica), MM3 (quártica)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 10 MM: Enlace ● Alargamiento de enlace (l)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 11 MM: Flexión del ángulo de enlace ● Matemáticamente similar al alargamiento: ● También se pueden usar expresiones polinomiales para mejorar las predicciones.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 12 MM: Flexión angular ● Flexión del ángulo de enlace (θ)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 13 Gráfico del potencial de enlace o flexión angular

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 14 MM: Rotación del ángulo dihédrico ● Una suma de funciones periódicas: E torsión = 0.5 V 1 (1 + cos Ф) V 2 (1 + cos 2Ф) V 3 (1 + cos 3Ф) +... Donde: V n = constante de fuerza dihédrica n = periodicidad

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 15 MM: torsión ● Rotación del ángulo dihédrico (Ф)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 16 Variación de la torsión

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 17 MM: Van der Waals y Puentes de Hidrógeno ● Lennard-Jones (potencial “6-12”) E vdW = (A/r 12 ) – (B/r 6 ) A: término repulsor, B: término atractor ● Puentes de hidrógeno (potencial “10-12”) E H-bond = (A/r 12 ) – (B/r 10 ) A: término repulsor, B: término atractor ● En segunda ecuación, la zona atractiva decae más rápidamente con la distancia.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 18 MM: Interacciones no-enlazantes ● Interacción de Van der Waals ● Puentes Hidrógeno, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 19 Variación en Van der Waals Variando A y B Lennard-Jones

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 20 MM: Energía electrostática ● Basada en la Ley de Coulomb: E electro = (q a *q b ) / (ε ab *r ab ) donde: q i = carga atómica ε = constante dieléctrica r = distancia interatómica

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 21 Campos de fuerza ● La superficie de energía potencial es llamada un “campo de fuerza”, pues la derivada de la energía potencial determina la fuerza en cada átomo. ● Un campo de fuerza brinda: estructura, espectros vibracionales, energías, etc. ● Campos de fuerza espectroscópicos no trabajan bien con estructuras, y campos de fuerza mecánicos no dan buenos resultados espectroscópicos.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 22 Campos de fuerza empíricos ● Aproximaciones funcionales que toman en cuenta todas las contribuciones a la energía, en una combinación lineal: E estérica = E alarg + E flex + E tors + E vdW + E H-bond + E electro + E otros ● Los valores de energías calculadas no tienen correlato con las reales (exp.) ● Los cambios (diferencias) de energía son reproducibles.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 23 Clasificación de Campos de Fuerza empíricos ● Simples – Consideran contribuciones de: enlace, ángulo de enlace, ángulo dihédrico, interacciones no-enlazantes. – Tienen parámetros ajustables. – Aproximan razonablemente bien las estructuras y diferencias de energía. – La expresión funcional se comporta bien, presentando un mínimo que corresponde al estado basal molecular.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 24 Clasificación de Campos de Fuerza empíricos (cont). ● Avanzados – Consideran otras interacciones extras: ● Términos de Urey-Bradley (interacciones 1-3) ● Términos cruzados ● Términos electrostáticos ● Términos de enlace puente-hidrógeno ● Otras interacciones: Interacciones 1-5 (tipo ciclopentano), interacciones de torsión no enlazante, etc. – Requieren el uso de muchos más parámetros.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 25 Campos de fuerza conocidos ● MM2 y MM3: ● AMBER: ● OPLS (incluído en AMBER ahora) ● CHARMM: ● GROMOS: ● UFF:

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 26 Modos de Campos de fuerza ● “Todos los átomos”: consideran todos los átomos de la molécula explícitamente, incluyendo a los hidrógenos. ● “Átomos unificados”: sólo usan los átomos esenciales, es decir, los más pesados y exceptuando hidrógenos. En el caso de átomos unidos a hidrógenos, se usa un pseudo-átomo con parámetros específicos (ej. -CH 3, se reemplaza por un pseudo- carbono más grande)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 27 Como seleccionar un campo de fuerza (1) Criterios tomados de P. Goodford, autor del programa GRID. ● ¿Debo de usar un campo de fuerza para este cálculo? (a lo mejor otro tipo de cómputo es mejor) ● ¿Es el campo de fuerza a usar conocido en la literatura? – ¿Cuáles son las referencias relevantes que lo contrastan? – El software a usar ¿tiene el campo de fuerza implementado como fue descrito?

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 28 Como seleccionar un campo de fuerza (2) Criterios tomados de P. Goodford, autor del programa GRID. ● ¿Cuan especializado es el campo de fuerza? – ¿Puede trabajar con los elementos que tengo, en las valencias y estados de enlace que necesito? – ¿Está especializado para un tipo de cálculo (sólidos iónicos, metales de transición, etc.)? – ¿Soporta elementos difíciles de parametrizar?

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 29 Como seleccionar un campo de fuerza (3) Criterios tomados de P. Goodford, autor del programa GRID. ● ¿Qué tipo de resultados se necesitan? – ¿Una estructura? – ¿La energía del sistema? – ¿Un mecanismo de reacción? – ¿Cómo se presentan los resultados?: ¿un valor de entalpía, coordenadas, energía libre, un arreglo de coordenadas, ó una coordenada de reacción?

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 30 Como seleccionar un campo de fuerza (4) Criterios tomados de P. Goodford, autor del programa GRID. ● ¿Qué precisión se necesita?, es decir que aproximación es suficiente para obtener un resultado útil, por ejemplo: – Para un estructura proteínica, podemos omitir los hidrógenos, solventes, contra-iones, ligandos, cadenas secundarias, etc. – Estructura detallada de un sitio receptor: necesitamos las posiciones atómicas, y de los iones y agua, puentes hidrógeno, estados de ionización, cargas parciales, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 31 Como seleccionar un campo de fuerza (5) Criterios tomados de P. Goodford, autor del programa GRID. ● ¿Existen factores que limitan la aplicabilidad del campo de fuerza? Campos de fuerza distintos se usan para tipos de moléculas diferentes, o para condiciones particulares, por ejemplo: – Las zeolitas se modelan en seco y alta temperatura, las proteínas en solvente y a temperaturas moderadas – Objetivos: cálculos espectrales, difusión, etc. – Tamaño: proteínas son grandes, los gases no.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 32 Como seleccionar un campo de fuerza (6) Criterios tomados de P. Goodford, autor del programa GRID. ● Consideraciones prácticas: – ¿Quién distribuye el campo de fuerza? – ¿Quién lo mantiene? – ¿Que tan fácil es realizar un cálculo? – ¿Hay herramientas para monitoreo, envío, modificación, etc.? – ¿Que tan fácil se pueden usar/ver resultados? – ¿Cuan rápidos son los cálculos?

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 33 MM: lo bueno y lo malo ● Lo bueno: – Extremadamente rápido – Buenos resultados estructurales – Computacionalmente barato ● Lo malo: – Necesidad de muchos parámetros – No todos los átomos/compuestos estan parametrizados. – No hay información de orbitales, estados activados, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 34 Dinámica Molecular

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 35 Dinámica Molecular ● Aplica métodos clásicos para el estudio del comportamiento dinámico de sistemas moleculares. ● Se usa para estimar: – Detalles estructurales en cambios conformacionales – Distribución de conformeros – Mecanismos de interacción intermolecular – Análisis vibracionales, etc. – Vías de reacción

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 36 Clasificación de los métodos ● Los métodos se clasifican por el tipo de análisis a los que se pueden aplicar, y por las bases matemáticas usadas ● Análisis de los modos normales (Normal Mode Analysis) ● Monte Carlo (MC) ● Dinámica Molecular (Molecular Dynamics, MD)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 37 Análisis de Modos Normales ● Estima el movimiento armónico del sistema cercano a la posición de equilibrio. ● Puede calcular la entropía vibracional y la energía libre asociada. ● No puede cruzar barreras energéticas, pues sólo considera movimientos locales alrededor del mínimo.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 38 Monte Carlo (MC) ● Usa movimientos aleatorios. ● Se emplea en el estudio de sistemas térmicos multicomponentes. ● Cálculos no son dependientes del tiempo. ● Métodos de cómputo son consistentes con la energía térmica de un sistema. ● No tiene problemas con barreras energéticas.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 39 Dinámica Molecular (MD) ● Usa las ecuaciones de movimiento de Newton. ● El método es dependiente del tiempo. ● Puede simular difusión, procesos de cambio conformacional (ej. plegado de proteínas) ● No está restringido a usar movimiento armónico. ● Generalmente se simulan de picosegundos a nanosegundos.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 40 Protocolo de simulación MD (1) ● Minimización (usando MM) ● Calentamiento: – Calentamiento lento hasta la temperatura requerida – La trayectoria aprende lentamente la forma del pozo potencial – No es deseable el ir muy rápido, pues se puede llegar a posiciones inestables en la superficie de energía potencial.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 41 Protocolo de simulación MD (2) ● Equilibramiento Gaussiano: – Se definen regiones calientes y frías en el sistema, dejando que las velocidades se redistribuyan a lo largo del tiempo. – El tiempo que se pasa en esta fase, depende de la tasa de relajación del sistema – Usualmente 4 picosegundos de calentamiento Gaussiano, seguido de 1 picosegundo de redistribución. – Más sencillo que el método de Maxwell-Boltzmann,

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 42 Protocolo de simulación MD (3) ● Equilibrio: – Se deja que T llegue al valor deseado, y las velocidades se re-escalan, pero no se reasignan. – Se deja que el sistema se relaje, y no se hace aun muestreo de ensembles, etc. – Los átomos mismos hacen que el sistema autoregule su temperatura. – Se especifica un pequeño rango para la variabilidad de la temperatura.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 43 Protocolo de simulación MD (4) ● Trayectoria: – Se comienza a muestrear cuando ya no se necesita más escalar velocidades, etc. – Se toman muestras cada 5-10 ps, y se corre la simulación por al menos 100ps. – El tiempo de simulación y el intervalo de muestreo deben de ajustarse al fenómeno estudiado. – Se pueden aplicar constricciones para el estudio de sistemas excitados, o que requieran una guía externa.

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