TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Dr. Eucario León Rodríguez Dr. Angel Gabriel Vargas Ruiz Programa de Trasplantes de CPH Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”

HISTORIA DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA El concepto de una célula precursora de la que se originan todas las líneas celulares hematopoyéticas, fue propuesto por primera vez hace 100 años por Arthur PappenHeim (1870-1916).

BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Antecedentes En 1961, Till y McCulloch realizaron experimentos que demostraron la existencia de esta célula precursora. Su estudio, en ratones, mostró que la transferencia de células de MO y de Bazo en receptores radiados, originaba colonias macroscópicamente visibles en el Bazo (CFM-S), compuestas de células eritroides, granulocíticas y megacariocíticas.

PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS El trasplante de CPH es un tratamiento que actualmente se utiliza en forma rutinaria para numerosas enfermedades.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO INDICACIONES 1. ENFERMEDADES NO MALIGNAS Adquiridas a. Anemia aplásica b. Mielofibrosis c. H.P.N. B. Congénitas a. Inmunodeficiencias Combinada grave Wiscott-Aldrich b. Alteraciones hematológicas Talasemia Anemia de Fanconi Enf. Granulomatosa crónica Neutropenia congénita c. Osteo petrosis d. Mucopolisacaridosis e. Mucolipidosis

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO INDICACIONES 2. ENFERMEDADES MALIGNAS A. L.A. Mieloblástica B. L.A. Linfoblástica C. Leucemia Mielocítica Crónica D. Linfomas No Hodgkin E. Enfermedad de Hodgkin F. Síndrome Mielodisplásicos

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Hay tres tipos de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas ( C P H ) de acuerdo al origen de las células progenitoras de la sangre: a) Singénico, se refiere al efectuado entre individuos de constitución genética idéntica (gemelos). b) Alogénico, es aquel en que se utiliza un donador genéticamente diferente, pero de la misma especie (hermanos, compatibles en antígenos de los tejidos). c) Autólogo, es aquél en que se utilizan las células progenitoras de la sangre, del mismo paciente.

TIPOS DE TRASPLANTE ALOGÉNICO: Las células progenitoras proceden de un donante genética e inmulógicamente diferente al receptor, pero con compatibilidad del sistema HLA, el mayor o menor grado de compatibilidad entre donante y receptor es factor clave en el éxito del procedimiento. Lo ideal es que el donador sea un pariente HLA idéntico (hermano). La posibilidad de histocompatibilidad entre hermanos es de 25%. El TMO de donante emparentado se asocia con una mortalidad en los primeros 100 días de 20% y en donante no emparentado de 30 a 40%.

Biología TMO El concepto de TMO consiste en la administración de dosis altas de QT y RT para erradicar una neoplasia o una hematopoyesis anómala con destrucción de la MO como efecto secundario. Para la recuperación de la actividad hematopoyética e inmunológica se administran células hematopoyéticas pluripotenciales de un donante compatible (Alogénico) o del propio paciente (Autólogo) previamente extraídas. En el trasplante alogénico existe un efecto de Injerto contra Leucemia que participa en la eliminación de la neoplasia

Células progenitoras Hematopoyéticas TRASPLANTE ALOGÉNICO Células progenitoras Hematopoyéticas Donador Quimioterapia + Radioterapia Paciente 15 - 21 días Injerto

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS ORIGEN DE LAS CPH Médula ósea Sangre periférica

TMO: OBTENCIÓN DE MÉDULA ÓSEA

TRASPLANTE DE CPH DE SANGRE PERIFÉRICA Estimulación Movilización Recolección Con FEC de MO a S.P. (aféresis)

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO 1.- Selección del donador 2.- Exámenes pretrasplante 3.- Esquema de acondicionamiento 4.- Obtención y administración de la M.O. 5.- Injerto de la M.O. trasplantada

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO 1.- Selección del donador 2.- Exámenes pretrasplante 3.- Esquema de acondicionamiento 4.- Obtención y administración de la M.O. 5.- Injerto de la M.O. trasplantada

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL RECEPTOR Tipificación HLA Grupo sanguíneo Quimerismo Biometría hemática Pruebas de coagulación EGO Química sanguínea Separación de creatinina Electrolitos séricos Pruebas de función hepática Colesterol, triglicéridos Pruebas de función respiratoria ECG Ecocardiograma Consulta de Psiquiatría Panel de hepatitis (hepatitis A,B,C,) Anticuerpos anti-toxoplasma Anticuerpos anti-VIH Anticuerpos anti-CMV Exudado faríngeo Exudado nasal Tele de tórax Rx de senos paranasales Consulta de Infectología Consulta de Dental Consulta de ORL

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL RECEPTOR Pruebas de función tiroideas LH, FSH, Testosterona Inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA) Subpoblación de Linfocitos (CD4, CD8, CD56)

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL DONADOR Tipificación HLA Grupo sanguíneo Quimerismo Biometría hemática Pruebas de coagulación Química sanguínea Electrolitos séricos Pruebas de función hepática Colesterol, triglicéridos EGO ECG Consulta con psiquiatría

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL DONADOR Panel de hepatitis (hepatitis A,B, C) Anticuerpos anti VIH Anticuerpos anti-HtLV-1 Anticuerpos anti-CMV PPD Tele de tórax

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO 1.- Selección del donador 2.- Exámenes pretrasplante 3.- Esquema de acondicionamiento 4.- Obtención y administración de la M.O. 5.- Injerto de la M.O. trasplantada

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO ETAPAS DEL TRASPLANTE Etapa de acondicionamiento (Quimioterapia ± Radioterapia ~ 7 días Tratamiento Inmunosupresor Infusión de las CPH Etapa de mielosupresión 21 días Injerto de MO trasplantada  manejo ambulatorio Etapa de recuperación de la inmunidad 10 meses Hospitalización

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNICO OBJETIVO DE LA QT y RT DE ACONDICIONAMIENTO Erradicar la enfermedad en la MO del receptor Erradicación del sistema inmune del receptor Proporcionar espacio para el injerto

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO 1.- OBJETIVOS INMUNOSUPRESIÓN: Evitar rechazo (Enfermedad no maligna) Evitar enfermedad de injerto contra huésped (Enfermedades benignas y malignas) 2.- DURACIÓN: Inicia día-1 Se mantiene 4-6 meses Se suspende progresivamente (2 meses)

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO COSTOS En EUA: 250-300 mil dlls. En México: Institución Gubernamental: ~ 300 mil pesos Institución Privada: ~ 800 mil pesos

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO COMPLICACIONES 1.- Rechazo del injerto 2.- Toxicidad del esquema de acondicionamiento 3.- Infecciones 4.- Enfermedad de injerto contra huésped (aguda y crónica) 5.- Complicaciones tardías

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA RECHAZO DEL INJERTO 1.- Persistencia de la inmunidad del receptor. 2.- Infusión de un número inadecuado de células progenitoras hematopoyéticas. 3.- Susceptibilidad de la M.O. del donador al mismo agente que ocasionó la enfermedad de base.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO COMPLICACIONES 1.- Rechazo del injerto 2.- Toxicidad del esquema de acondicionamiento 3.- Infecciones 4.- Enfermedad de injerto contra huésped (aguda y crónica) 5.- Complicaciones tardías

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO TOXICIDAD DEL ESQUEMA DE ACONDICIONAMIENTO Náusea, Vómitos Alopecia Cistitis Hemorrágica Carditis Hepatotoxicidad Enfermedad veno-oclusiva del hígado

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO COMPLICACIONES 1.- Rechazo del injerto 2.- Toxicidad del esquema de acondicionamiento 3.- Infecciones 4.- Enfermedad de injerto contra huésped (aguda y crónica) 5.- Complicaciones tardías

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO COMPLICACIONES 1.- Rechazo del injerto 2.- Toxicidad del esquema de acondicionamiento 3.- Infecciones 4.- Enfermedad de injerto contra huésped (aguda y crónica) 5.- Complicaciones tardías

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED AGUDA (EICHA) Resultados de una reacción inmunológica de las células linfoides injertadas, linfocitos T, contra tejidos del receptor. Se presenta 2-8 semanas después del TMO Incidencia: 30-40% de los casos Principales órganos afectados: piel, hígado y tubo digestivo Generalmente su aparición es precedida por evidencia de injerto de la M.O. Trasplantada Ocasionalmente las manifestaciones de EICH pueden presentarse en ausencia de datos claros de injerto de la M.O.

EICH AGUDA VALORACIÓN CLÍNICA PIEL HÍGADO INTESTINO + RASH maculopapular Bilirrubina 2-3 mg/dL Diarrea 500-1000 25% sup. Corporal ml/día ++ RASH maculopapular Bilirrubina 3-5 mg/dL Diarrea 1000-1500 +++ RASH maculopapular Bilirrubina 6-15 mg/dL Diarrea >1500 ml/día 50% sup. ++++ Bulas y descamación Bilirrubina >15 mg/dL Dolor e íleo Ann Rev Med 1984; 35:11-24

EICH AGUDA GRADACIÓN DE LA GRAVEDAD GRADO MANIFESTACIONES 1. Rash + a ++. No participación de intestino o de hígado. 2. Rash + a ++. Participación intestinal o hepática + mínimo deterioro del estado general. 3. Rash + a ++. Participación intestinal y/o hepática ++ a +++. Moderado deterioro del estado general. 4. Participación de piel, intestino e hígado ++ a +++. Profundo deterioro del estado general.

EICH AGUDA PRONÓSTICO I 90% II-III 60% IV 0% GRADO SUPERVIVENCIA NEJM 1983; 308:302-6

EICH AGUDA INCIDENCIA POR EDAD EDAD del SEATTLE IBMTR Paciente (años) < 10 6 - 26% 34 ± 4% 11 - 20 26 - 40% 37 ± 3% 21 - 30 26 - 42% 41 ± 3% 31 - 40 42 - 57% 45 ± 3% > 40 50 - 80% 50 ± 7%

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA EN ANEMIA APLÁSTICA EICH CRÓNICA Incidencia no ha cambiado en las últimas dos décadas (25-55%) Factores de riesgo EICHA previa Uso de buffy-coat del donador Mayor edad Requiere tratamiento inmunosupresor prolongado Mortalidad 35%

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS > 50% PACIENTES < 50% PACIENTES PIEL Eritema, descamación, úlceras, cambios Pápulas palmares, bulas, En pigmentación, esclerosis, contracturas, Cambios en uñas alopecia OJOS Conjuntivitis, Xeroftalmos Úlceras corneales MUCOSA Mucositis, xerostomía Caries, pérdida de dientes ORAL G-I Disfagia Malabsorción VARIOS Infecciones recurrentes Fotosensibilidad, serostitis, Neuralgias Mialgias, Raynaud

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA EN ANEMIA APLÁSTICA EICH CRÓNICA 1.- Uso de Inmunosupresores. (PDN, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Procarbazina) 2.- Administración prolongada de Ciclosporina en pacientes de alto riesgo