Estocolmo, Suecia 23/09/2011 a 27/09/2011

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE ENSAYO RANDOMIZADO FASE III ESMO 2011 RTOG 0525 Protocolo ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE ENSAYO RANDOMIZADO FASE III

RTOG 0525/EORTC 26052-22053 Ensayo clínico internacional randomizado de fase III con la colaboración de los grupos RTOG, EORTC y NCCTG Objetivo primario del estudio: determinar si la intensificación de la dosis de TMZ adyuvante mejora la OS. Objetivos secundarios: Impacto de la dosis densa en SLP Impacto de la dosis densa en SG y la SLP por el estado de metilación de MGMT perfiles de toxicidad Comparar la carga de síntomas, NCF y la CVRS entre los dos brazos de tratamiento Tratamiento Concomitante de RT + TMZ Focal (no IMRT) RT: 30 fx 200 cGy TMZ 75 mg/m2 al día durante la RT Brazo 1: 150 - 200 mg/m2 los días 1 - 5 cada 28 días, 6. 12 ciclos Brazo 2: 75 - 100 mg/m2 día 1 - 21 cada 28 días, 6 a 12 ciclos

RTOG 0525–EORTC–NCCTG Estudio internacional fase III Fase concomitante Fase adjuvante (6 meses) 1173 pts registrados 1125 pts elegibles TMZ/RT 833 pts randomizados Estratificado por: MGMT (30% methyl. rate) Dosis-densa TMZ (75–100 mg/m2 diaria x 21d) R TMZ diaria x 6 semanas Radioterapia (30 x 2 Gy) Dosis-standard TMZ (150–200 mg/m2 diaria x 5d) Objetivo-primario: OS Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006

Consideraciones estadísticas Criterios de elección Estudio randomizado 1.1 Los factores de estratificación RPA clase (III, IV, V) MGMT (metilado, no metilados, sin determinar) Tipo de radiación (European EE.UU.) Cálculo del tamaño muestral Mejora de la mediana de supervivencia global (17,6 a más de 14 meses) hazard ratio = 0,80 Criterios de elección Diagnóstico confirmado de gliobastoma o gliosarcoma (WHO grado 4) Muestra de tejido tumoral >= 1 cm2 El tumor debe tener un componente supra tentorial. KPS >= 60 Función hematológica renal y hepática adecuada. Ningún diagnóstico de otra patología maligna reciente. Consentimiento de los pacientes para análisis de su anatomía patológica.

Evaluables para randomizar RTOG 0525 – PROTOCOLO: ESTUDIO ESTADÍSTICO Pacientes elegibles (n=1173) Evaluables para randomizar (n=1125) Casos excluídos   (n=48) Sin AP 30 No eran GBM 6 Scan 3 Multifocal IMRT 2 Descartados por laboratorio AP equivocada 48 No randomizados   (n=292) Tejido insuficiente 144 Progresión tumoral 48 Negativa del paciente 19 Muerte 18 Decisión médica 15 Toxicidad 10 Otros 38 292 Randomizados (n=833) RTOG: 918 ptes EORTC: 188 ptes NCCTG: 67 ptes

Resultados primarios del tratamiento

Análisis retrospectivo para todos los pacientes randomizados con intención de tratamiento ITT y en tratamiento con el protocolo estándar. RPA clase (III, IV, V) KPS (90-100, < 90) Edad ≥ 50 o < 50 Resección parcial, total Género femenino o masculino Disfunción Neurológica: NF ninguna, menor o moderada Molecular: 4 subgrupos Combinación de ambos: parámetros clínicos y moleculares (MCP)

RPA Clase SV media SV a 1 año SV a 2 años SV a 5 III Edad < 50 KPS ≥ 90 17.1 meses 70% 20% 14% IV Edad< 50 KPS < 90 Edad>50 KPS≥70 y RQc/buena NF 11.2 46% 7% 4% V y VI Edad ≥50 KPS≥ 70 RQ y pobre NF Edad≥50 KPS≥70 s/ RQ Edad ≥ 50 KPS < 70 7.5 28% 1% 0%

Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en pacientes con intención de tratamiento) Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis densa de TMZ

Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en pacientes con intención de tratamiento) Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis densa de TMZ

Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITT Beneficio PFS para RPA III tratados con ddTMZ RPA = III Edad <50 y KPS> = 90 RPA III sub-cohortes equilibradas para MGMT

Análisis retrospectivo para OS & PFS (RPA Class III) Variable Categoría N PFS (mo) Estadística Arm 1 Arm 2 Valor P HR(95%CI) RPA III 85 6.2 12.6 0.03 0.69 (0.49-0.96)

Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITT Beneficio de SLP para pacientes con NF menor tratados con ddTMZ

Análisis de los hallazgos retrospectivos 2 subgrupos mostraron beneficios en PFS para dd TMZ RPA clase III: 6.2 vs 12.6 meses, HR 0.69 p=0.03 y NF menor (5.4 vs 7.1 meses, HR 0.77, p=0.01 ) Para el grupo RPA III, la dd TMZ demora dramáticamente la progresión sin mejorar la SV, e igual patrón para los paciente con NF menor Para los ptes del grupo con protocolo de tratamiento (SPT n=714) no hubo beneficio ni en PFS ni en OS para la dd TMZ.

Para los ptes. RPA clase III y NF menor hubo beneficio en PFS para la dd TMZ (HR 0.73, pp 0.08; HR 0.77, p=0.02) Para ptes. c/ NF moderada en ambos grupos con intención de tratamiento (ITT) y el grupo en protocolo de tto. (SPT) el brazo estándar STD mostró beneficio en OS (11.6 vs 10.7 meses) (ITT); 14.4 vs 10.9 meses (SPT) comparado con las dd, sin mejoría en PFS (HR 1.46, p=0.03 y HR 1.74, p=0.01) Había mayor número de ptes. metilados en el brazo STD que en el subgrupo ITT (n=159, 32% vs 24%) Para el subgrupo SPT (n=124) la metilación fue similar en ambos brazos

Análisis de los hallazgos retrospectivos, qué hacemos ? Duración del tratamiento de mantenimiento con TMZ 6 vs 12 ciclos ? Esquema de radioterapia de RT en uno o dos campos ? EORTC vs RTOG ? Cómo la toxicidad por ddTMZ influye en la adhesión y la duración del tratamiento ? sdTMZ vs ddTMZ Pueden los datos de efectividad ser comparados con ensayos anteriores ?

Subgrupos moleculares Desarrollo de nuevos marcadores predictores mRNA para GBM. 9 marcadores genéticos de un panel descripto anteriormente. Mutación IDH1 Fenotipo metilado de CpG Metilación de MTMG Panel de testeo de 4 biomarcadores (ej. MDACC) combinados con predictores moleculares (MP) Uso de ejemplos del estudio RTOG 0525 para validar MP P

Validación RTOG 0525 Se requería para entrar al estudio bloques de parafina con adecuada cantidad de tejido tumoral (1 x 1 cm). 833 ptes randomizados (Norteamérica y Europa) 48 ptes adicionales registrados que fueron considerados no elegibles debido a progresión tumoral antes de la randomización Se obtuvieron los 4 biomarcadores en 725 de 881 casos (82%) Todos los grupos representados: RTOG, EORTC y NCCTG

4 resultados de Biomarcadores en el conjunto 0525

Resultados del set de biomarcadores en el estudio 0525

La combinación de los predictores Clínicos (RPA) y Moleculares: 0525

Sobrevida por brazo: predictor clínico y molecular combinado

Sobrevida: predictor combinado Clínico / Molecular

CONCLUSIONES Este estudio no mostró mejoría en sobrevida global para dosis densa de TMZ en ningún subgrupo. En el análisis retrospectivo el periodo libre de enfermedad mejoro significativamente, multiplicándose por 2 en los subgrupos funcionales mejores. Estos datos crecen la hipótesis de que el tratamiento intenso puede mejorar en determinados subgrupos el control de la enfermedad. La probabilidad de beneficio en sobrevida todavía limita el valor de esta observación. La interpretación de estos resultados debe considerarse cuidadosamente debido al numero pequeño de ptes ,el proceso de observaciones múltiples y otros elementos que confunden, como las terapias de rescate. .

El set de cuatro biomarcadores moleculares muestra: mejoría en la sobrevida cuando se combinan en comparación con los marcadores aislados. Los MCP ( parámetros clínicos y moleculares combinados ) representan un factor posible de estratificación para futuros ensayos clínicos. Un posible marcador pronostico para ptes con GBM.

Conclusiones del estudio de Stupp y col a 5 años de seguimiento La ez MGMT es un factor pronóstico TMZ determina una posibilidad de sobrevida libre de enfermedad mayor tanto en ptes MGMT metilados y no metilados En el grupo tratado con TMZ hay un 10% de supervivientes a largo plazo! ¿Cómo puede ser definido este grupo? Sin embargo, no llegó a la meseta, no se alcanzó la estabilización

Conceptos para optimizar el tratamiento de primera línea y su seguimiento Tratamiento de primera línea <== ? ==> recurrencia Intensificación de la quimioterapia alquilante desde el inicio o mantenimiento? Como superar la resistencia en los ptes MGMT no metilados ? Realizar terapia intensa en pts metilados ?

Conceptos para optimizar el tratamiento de primera línea y su seguimiento Tratamiento de primera línea <== ? ==> recurrencia Desarrollar el concepto de marcadores pronósticos y predictivos Nuevos biomarcadores predictivos? Decisiones terapeúticas personalizadas Definir las categorías de pronóstico para futuras investigaciones y ensayos !

Por qué dosis densa de temozolomide? La eficacia puede ser mayor debido al incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 días) La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de MGMT

Por qué dosis densa de temozolomide? La eficacia puede ser mayor debido al incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 días) La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de MGMT

Consecuencias No es necesario el testeo de MGMT en próximos ensayos MGMT no influye en la intensidad de dosis MGMT es un "débil" factor pronóstico en comparación con GCIMP y el panel de mRNA Los ptes con pronóstico favorable deberían ser tratados diferente ? (ej. Evitar la radioterapia ?) Resultados de los multimarcadores Transformar los test de multimarcadores en registros aplicables en ensayos clínicos Enfocarse en validar este panel de prospectivamente Comprender más la biología y actuar en consecuencia para la selección de los pacientes ?

Resumen y puntos destacados Aunque el objetivo terapéutico final no se alcanzó, el estudio demostró: Factibilidad de realizar a gran escala ensayos clínicos randomizados en colaboración internacional recolección y el análisis prospectivo del tumor valor pronóstico del estado de metilación del promotor MGMT un nuevo panel de biomarcadores pronósticos

Resumen y puntos destacados incorporación satisfactoria de las medidas de los síntomas de crecimiento, la función neurocognitiva y la calidad de vida, demostrando diferencias entre ambos brazos de estudio e impacto en el pronóstico Se construye una plataforma para futuros estudios que permite integrar factores tumorales y del paciente para poder optimizar el tratamiento y personalizarlo.

Punto de vista Ensayos en glioma han proporcionado resultados significativos y han contribuido a la norma de atención (que no están haciendo nada mal algunos subgrupos) Nihilismo terapéutico y el desarrollo apresurado de drogas son las principales razones para estar atrasados Relevancia para la continuar la investigación básica y clínica específica en glioma Tejido y la biología siguen siendo las llaves fundamentales

Overcoming MGMT-mediated resistance with dose-dense TMZ Benefit of adding TMZ to RT largely restricted to patients with a methylated (silenced) MGMT gene1,2 *Hegi ME et al. N Engl J Med 2010;352:997–1003 Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society Stupp R et al. Lancet Oncol 2009;10:459–66 TMZ = temozolomide

RTOG 0525 intergroup: Dose-dense (dd) vs standard dose (sd) TMZ EORTC Unmethylated Methylated Survival calculated from randomization Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006 38

RTOG 0525 intergroup: Outcome from registration EORTC Patient Group n OS (months) PFS All eligible 1120 16.0 7.5 All randomized 833 17.7 8.2 Arm 1 (sd) Arm 2 (dd) 411 422 18.9 2yr: 34% 16.8 8.8 MGMT Methylated Unmethylated 245 517 23.2 2yr: 47% 2yr: 35% 10.5 7.8 Methylated 122 123 23.5 21.9 11.7 254 263 16.6 15.4 7.1 dd = dose dense; sd = standard dose; Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006 39

University of Lausanne Cediranib no mejoró la progresión en pacientes con gliobastoma recurrente Discussion LBA# 7 Batchelor et al. / ESMO 2010 Roger Stupp, MD University of Lausanne 40

Estudio randomizado fase III comparando la eficacia de Cediranib como monoterapia y en combinación con Lomustine y Lomustine sola en pacientes con glioblastoma recurrente Batchelor T, Mulholland P, Neyns B, Nabors LB, Campone M, Wick A, Mason W, Xu J, Liu Q, van den Bent M Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7 41

VEGF: Un objetivo en GBM (?) VEGF se expresa ampliamente en GBM; su expresión se relaciona con el grado tumoral y la progresión 700 6/19/1990 600 500 Alive Dead Grade III Grade IV 400 300 Survival (weeks) 200 100 50 25 10 10 33 100 333 1000 3333 10,000 VEGF mRNA signal Hypoxia induce VEGF Target está presente en ambos: las cel tumorales y los vasos sanguíneos VEGF promoter activation (GFP µg/ml) * Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. ‘AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients’ Pages 83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier * Permission requestedFukumura D et al. Cancer Res 2001;61:6020–4 42

Cediranib: pan-VEGFR-TKI, PDGFR, cKit Objetivo de validación AZD2171, un inhibidor del receptor de pan-VEGF de la tirosina quinasa, que normaliza la vasculatura del tumor y alivia el edema en pacientes con glioblastoma Cediranib: pan-VEGFR-TKI, PDGFR, cKit Objetivo de validación Identificadas en el tumor y en los vasos sanguíneos Immunohistoquímica para VEGFR, PDGFR Serie de resonancia magnética para evaluar cambios en el flujo sanguíneo Biomarcadores, e.j. VEGF, sVEGFR, CEC, colágeno Imagen (serial MRI) Incluye secuencias de perfusión/difusión Antes (d-5, d-1 durante tratamiento (+8h, d2, d10, d28, etc) CEC = circulating endothelial cells; PDGFR = Platelet-derived growth factor receptors; VEGF = vascular endothelial growth factor Batchelor TT et al. Cancer Cell 2007;11:83–95 43

Cediranib en glioblastoma recurrente (n=16 pts [!]) Rápida normalización de la vasculatura Disminución de la permeabilidad Disminución de la captación de contraste Menos edema Mejoría de los síntomas Regresión del Tumor (?) day -1 +1 +27 Gd-MRI T2 FLAIR *Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. ‘AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients’ Pages 83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier Batchelor TT et al. J Clin Oncol 2010;28:2817–23 Permeability 44

REGAL (cediranib) estudio randomizado fase III en glioblastoma recurrente Cediranib (20 mg)+ Lomustine (110 mg/m2) n = 129 n = 65 Placebo + Lomustine (110 mg/m2) n = 131 Cediranib (30 mg) Estratificados por edad (>65) y la resección Punto final primario PFS Punto final secundario OS, PFS6, RR PFS6 = progression-free survival at 6 months; RR = response rate Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7 45

REGAL (cediranib): PFS (T1 + T2/FLAIR) Events Median PFS HR vs lom (95% CI) P value Cediranib 131 111 (85%) 92 days 1.05 (0.74, 1.50) 0.899 Cediranib + lomustine 129 99 (77%) 125 days 0.76 (0.53, 1.08) 0.162 Placebo + lomustine 65 46 (71%) 82 days 100 90 80 70 60 T1 + T2/FLAIR Pprobabilidad PFS (%) 50 Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m2 Placebo + lomustine 110 mg/m2 Cediranib 30 mg 40 30 20 10 21 42 63 84 105 126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336 357 378 399 Días desde la randomización Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7 46

REGAL (cediranib): OS Probabilidad de sobrevida (%) Events Median OS HR vs lom (95% CI) P value Cediranib 131 86 (66%) 8.0 months 1.43 (0.96, 2.13) 0.100 Cediranib + lomustine 129 77 (60%) 9.4 months 1.15 (0.77, 1.72) 0.499 Placebo + lomustine 65 34 (52%) 9.8 months 100 90 80 70 60 Probabilidad de sobrevida (%) 50 40 30 Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m2 Placebo + lomustine 110 mg/m2 Cediranib 30 mg 20 10 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Meses desde la randomización Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7 47

REGAL (cediranib): Conclusiones Cediranib no cumplió con el objetivo primario (PFS) o secundaria (OS) No hay mejoría de la PFS para cediranib solo o en combinación con lomustina, en comparación con lomustina solo No hay mejoría en la SG Reducción en: Aumento del contraste El uso de esteroides Prolongación del: Tiempo hasta el deterioro neurológico  No se traducen en PFS o mejora en OS Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

Adjuvant (maintenance) Adjuvant (maintenance) Valor de VEGF (R) en la inhibición aún no está claro  se necesitan ensayos randomizados El ensayo randomizado fase III bien diseñado con cediranib plantea dudas sobre el beneficio y la eficacia de la inhibición de VEGF-por bevacizumab Tanto bevacizumab como cediranib reducen los requerimientos de esteroides y pueden mejorar la calidad de vida en pacientes seleccionados Deben combinarse inhibidores de VEGF y terapia citotóxica ? Los ensayos en curso están evaluando bevacizumab en combinación con quimioterapia estándar Resultados de ensayos fase II no controlados sugieren un beneficio de supervivencia marginal Bevacizumab qow (10 mg/kg) Bevacizumab qow (10 mg/kg) TMZ / RT TMZ TMZ / RT TMZ 6 months 12 months R R TMZ / RT TMZ TMZ / RT TMZ Concomitant Adjuvant (maintenance) Concomitant Adjuvant (maintenance) Roche/Genetech AvaGlio RTOG 0825 Lai A et al. J Clin Oncol 2011;29:142–8 Vredenburgh JJ et al. Clin Cancer Res 2011;17:4119–24 49

Abstract 2022 (J Clin Oncol 29) Mathias Holdhoff - ASCO 2011 2/3 de los Médicos rutinariamente solicitan uno o más biomarcadores moleculares para pacientes con GBM recientemente diagnosticado. El test más frecuentemente solicitado fue el promotor de la metilación MGMT, la amplificación de EGFR y el test 1p19q. Sin embargo el impacto de los tests moleculares en la decisión clínica sigue siendo modesto.

Abstract 2021 (J C Oncol 29) ASCO 2011 GBM Desarrollo de hipertensión o proteinuria en ptes tratados con Bevacizumab: predictor en la evolución 166 ptes recolectados con diagnóstico de GBM entre 2005 y 2010. 120 ptes 75% desarrollaron HA se correlacionó con mejor PFS (7.0 vs 2.9 meses p<0.001) y mejor OS (11.7 vs 5.7 meses p<0.001) en comparación con normotensos

Abstract 2021 (J C Oncol 29) ASCO 2011 65 ptes 39% desarrollaron proteinuria se correlacionó con: mejor PFS (7.1 vs 6 meses p=0.002) y mejor OS (13.2 vs 9.3 meses p=0.008) HA y proteinuria desarrolladas por Bevacizumab se asocian a mayor PFS y OS. Deben realizarse ensayos clínicos futuros para validar el factor predictivo de respuesta de estos marcadores con el tratamiento del VEGF Bevacizumab.

GMF: Terapia con RT hipofraccionada (HF) En ptes de mayor edad y con pobre performance status la radioterapia HF con dosis menores podría alcanzar similares resultados al régimen standard de 6 semanas de RT con o sin QT. Estos esquemas de RT más cortos serían beneficiosos para ptes con expectativa de vida corta. EORTC está conduciendo un ensayo randomizado fase III comparando RT HF más TMZ con RT HF sola (30 Gy en fracciones con 2 cm de margen) para pts adultos mayores con GMF

MUCHAS GRACIAS