Evolución Clínica de las Leucemias en el Síndrome de Down (SD) Dra. MS Maldonado Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica Servicio de Pediatría Hospital Ramón y Cajal

Leucemia Aguda Infantil Forma de cáncer mas frecuente en la infancia. Es la consecuencia de una proliferación clonal y acumulación de células hematopoyéticas inmaduras ( blastos ) primero en médula ósea y posteriormente en sangre periférica y en múltiples órganos y vísceras. Tipos de Leucemias Agudas (LA): Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ( 80%) Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (20%)

Leucemia y Síndrome de Down Incidencia es 10-20 veces superior que la observada en la población general. Incidencia en pacientes con SD es de 1-2%. Formas de la LA en SD: EDAD del niño Recién nacido y menores de 3 meses Leucemia transitoria o Trastorno Mieloproliferativo Transitorio Menores de 4 años LMA M7: frecuencia 500 veces superior a la población general, cuando representa sólo un 6 % en niños sin SD Mayores de 4 años LLA y LMA con una incidencia discretamente superior a la de la población general

Leucemia Transitoria Síndrome Mieloproliferativo Transitorio Primer caso comunicado en 1954 Aparición exclusiva en el Periodo Neonatal de niños con SD (mosaicos,trisomía) Incidencia : 10% ( 10-25%) Caracterizado : por una expansión clonal y acumulación de megacarioblastos en sangre periférica y en el hígado. resolución espontánea en la mayoría de los casos en los primeros 3 meses de vida.

Síndrome Mieloproliferativo Transitorio ( Leucemia Transitoria) Clínica Afecta a RN aparentemente sanos y su hallazgo suele ser de forma casual. Pequeño porcentaje de pacientes cuadro grave: Hydrops fetalis Fallo Hepático Fallo multiorgánico

Síndrome Mieloproliferativo Transitorio ( Leucemia Transitoria) Objetivos: Clínica Biología Historia Natural Identificar pacientes de riesgo: Muerte Precoz Evolución a LMA M7

Leucemia Transitoria ( POG) Periodo de estudio : 1996-1999 Pacientes 48 Niños 29/ niñas 19 Trisomías 43/ mosaicos 5 Mediana de edad al diagnóstico. 7 días ( 1-65 d.) Presentación Clínica LT ( n=48) Clínica N (%) Asintomáticos* (Alt. Hemograma) 12 (25%) Sintomáticos 36 (75%) Distensión Abdominal 13 (27%) Sangrado/petequias Distress respiratorio 10 (21%) Ictericia 6 (13%) Miscelánea 11 ( 14%)

Leucemia Transitoria ( POG) Presentación Clínica LT ( n=48) Exploración clínica N (%) Hepatoesplenomegalia 27 (56%) Derrame pericardico,pleural,ascitis 10 (21%) Rash 1 (10%) Adenopatías 1 (2%)

Leucemia Transitoria ( COG) Inmunofenotipo CD7,CD33,CD45, CD34 y glicoforina: mas frecuentes CD41, CD42b y CD 61: variable Por microscopia electrónica CD61 era habitualmente positivo Estudio Citogenético Trisomía 21 sólo mosaico Otras alteraciones Niños 19 (73%) 1 (6%) 7(27%) Niñas 12 (75%) 4(25%) Total 31 (74%) 5(12%) 7 (17%)

Leucemia Transitoria ( POG) Historia Natural: Evolución Remisión Clínica Leucemia Aguda Muerte Precoz Remisión clínica 30/47 (69%) Leucemia Aguda 9/47 (19%) Muerte Precoz 8/47 (17%)

Leucemia Transitoria Evolución Remisión Clínica espontánea y definitiva (60%) Justificación: Desorden de la hematopoyesis hepática fetal. LT representaría la persistencia de la megacariopoyesis fetal. Su resolución espontánea sería el resultado del cese de la misma y el desarrollo de la hematopoyesis medular normal.

Leucemia Transitoria / SD Evolución Leucemia Aguda Frecuencia 13-33% Periodo previo de Mielodisplasia Desarrollo en los 3eros años de la vida Tipo de Leucemia: LMA M7 Massey et al. Blood 2006

Leucemia Transitoria / SD Evolución Leucemia Aguda Nº pacientes 9/47 (19%) Mediana de tiempo 20 meses ( 9-38 meses) Sexo 7 niños* 2 niñas Tipo LA LMA M7 LLA 8/9 (89%) 1/9 Alt. Citogenéticas asociadas* 4/9 Tratamiento QMT 9/9 Evolución Vivos Muertos 8/9 ( 7 LNLA /1 LLA) 1/9 ( Refractario) Massey et al. Blood 2006

Leucemia Transitoria / SD Evolución Muerte Precoz Nº pacientes 8/47 (17%) Mediana de tiempo 90 días Sexo 6 niños 2 niñas Síntomas al Dco. de LT 8/8 Factores asociados (p<.001)con muerte precoz Cifra de leucocitos >100x 109/l Elevación de transaminasas Persistencia de blastos en SP Tto. QMT 2/8 Causa de muerte Fallo Hepático, CID Massey et al. Blood 2006

Leucemia Transitoria / Tratamiento??? Estaría justificado el tratamiento de los pacientes con riesgo de muerte precoz? Estaría justificado el Tto. “profilactico” en determinados pacientes de riesgo para evitar la evolución a LMA M7? Elevada sensibilidad de los blastos de la LT y LMA-M7 a la citarabina

LMA y Síndrome de Down 1957 se describe por primera vez la mayor incidencia de LMA en SD. Hasta la década de los 80 se objetivo : Peor tolerancia a la quimioterapia que los pacientes sin SD Peor evolución La mayoría de los pacientes no eran tratados o recibían esquemas de quimioterapia insuficientes. En 1984 el CCG publicó el 1er trabajo retrospectivo de pacientes con SD y LMA en el que se objetiva al menos una evolución similar a la de los pacientes sin SD.

LMA y SD Incidencia 4,2% Edad : 94% de los pacientes son <4 años ( mediana 1,5-2 años) FAB M7: 80-90% No alteraciones citogenéticas típicas de la LMA en pacientes NSD. Mejores resultados terapéuticos que los obtenidos en pacientes sin SD. Mayor sensibilidad a la quimioterapia

Características clínico-analíticas LMA SD/NSD LMA-BFM93 SD N=51 LMA-BFM98 N=67 LMA-BFM93/98 No SD N=907 P NoSD/SD Sexo(v/m) 28/23 32/35 488/419 0.48 Edad Dco.(años) Mediana 1.8 1.7 8.5 0.0001 Afectación SNC % 1 11 <0.0001 leucocitos (x 109/l) 10.6(0.8-186) 6.3(1.7-205) 18.1(0.3-711) Plaquetas 24.5(1-275) 52(2.3-900) Blastos MO<20% 20% 21% 3% FAB M0/M7 90% 100% 14% . Creutzig et al. Leukemia 2005

LMA en SD versus NSD EVOLUCION LMA/BFM93 LMA/BFM98 p NSD LMA/BFM93/98 Pacientes tratados 44 66 907 Muerte precoz 5 (11%) 0.01 48(5,3%) 0.75 Refract. 3(7%) 0.08 85(9.4%) 0.0003 Remisión 36(82%) 66 (100%) 0.0001 774(85%) 0.09 SLI 68% 89% 0.007 53% SLE 79% 98% 0.27 62% 0.0004 Supervivencia 70% 91% 0.002 64% <0.000 . Creutzig et al. Leukemia 2005

LMA y SD Factores pronósticos Edad al diagnóstico Adaptación de los esquemas de quimioterapia

LMA y SD Factores pronósticos Edad al diagnóstico CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003) Nº pacientes SD:161 Nº pacientes NSD:907 La diferencia de resultados son debidos a REFRACTARIEDAD al Tto. Inducción mas que a TOXICIDAD

LMA y SD Factores pronósticos CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003) Nº pacientes SD:161 Nº NSD: 907

LMA y SD Factores pronósticos: Adaptación Tto. NOPHO-AML LMA y SD: 56 pacientes NOPHO-AML88:15/56 NOPHO-AML93:41/56 Tto.completo Tto reducido Nº pacien. 27 19 Muertes tóxicas 7(26%) Refr./recaída 4(15%) 4(14%) Superv. CR1 16 (59%) 25(86%)

LMA y SD Conclusiones LMA en pacientes con SD menores de 4 años es una entidad clínica biológica y genéticamente diferente. LMA / SD en pacientes > de 4 años es similar a la observada en pacientes no SD

LLA y SD Suponen entre el 2-3% de la totalidad de la LLA del niño Edad de distribución: No pacientes <1 año Caract. Clínico-analíticas: Menor incidencia de hepatoesplenomegalia, adenopatias y masa mediastínica. Similar afectación SNC Cifra de plaquetas más baja.

LLA-SD Menor frecuencia de características biológicas con significación pronostica: Hiperdiploidia Alteraciones citogenéticas estructurales: t(9,22); t(4,11) Reordenamiento del gen TEL-AML1

LLA y SD Mayor toxicidad: Infecciones Mucositis Hiperglucemia Menor supervivencia

LLA-SD Toxicidad Aumento de la susceptibilidad a las infecciones: Mucositis Alteración de la función de los Linfocitos T y B. Alteración de la función fagocítica de los neutrófilos. Retraso en la eliminación del MTX Otras toxicidades Hiperglucemia

LLA y SD- SUPERVIVENCIA Trabajo retrospectivo CCGS 1983-1995 LLA NSD 8268 / LLA SD 179 Periodo Inicial: 1983-1989 Periodo Actual: 1989-1995

LLA y SD SUPERVIVENCIA Peor pronostico en ambos periodos, los pacientes con LLA SD y Riesgo Estándar. Análisis multivariable la única variable independiente asociada a esta peor supervivencia fue el SD.

LLA y SD SUPERVIVENCIA

LLA y SD Conclusiones Desarrollo de estudios prospectivos que conduzcan a un mejor conocimiento de los factores de riesgo asociados con la peor supervivencia de los pacientes con SD y LLA de riesgo estándar. Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para este grupo de pacientes. Minimizar la toxicidad .