Tumores Hipofisiarios José Manuel Ruiz Morales R3MI Jueves 25 de marzo del 2010 Currícula PUEM

Caso Clínico 01. Mujer de 28 años de edad, que es evaluada en el Consultorio por amenorrea de 3 años. Sexualmente activa, y sin deseos de embarazarse por lo menos 3 años más. Sin APNP o APP relevantes. No toma medicamentos.

Caso Clínico 01 (cont.) EF Normal. IMC 24. No galactorrea. Campos visuales por confrontación, normales. Estudios de laboratorio: Prolactina 48.3 ng/mL (n=<20 ng/mL) PFT’s, Adrenales y PFH’s normales. PIE negativa.

Caso Clínico 01. (cont.) IRM: área hipointensa de 4 mm. En hipófisis, compatible con microadenoma.

Caso Clínico 01 ¿Cuál de las siguientes, es el tratamiento más adecuado? Bromocriptina Anticonceptivos orales Gamma-Knife Cirugía transesfenoidal Vigilancia.

Generalidades Hipófisis. 13 mm transversal 9 mm antero-posterior 6 mm vertical Peso promedio 0.5 g Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.

Hormonas hipotalámicas estimuladoras Hormonas hipofisiarias Generalidades Hormonas hipotalámicas estimuladoras Hormonas hipofisiarias Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Formada por 41 aminoácidos; liberada por neuronas de núcleo paraventricular, supraóptico, arcuado y sistema límbico Hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Cortocotrópos basofílicos 20% de las células de la hipófisis anterior. ACTH es producto del gen de la pro-opiomelanocortin (POMC) Hormona estimulante de melanocitos - Producto alterno del gen de la POMC Endorfinas – producto del gen de la POMC Hormona liberadora de hormona del crecimiento. (GHRH)- Dos formas de 40 y 44 aminoácidos Hormona de crecimiento (GH) - Los somatotrópos acidofílicos representan 50% de las células de la adenohipófisis Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) - 10 amino-ácidos; la mayoría liberada en neuronas del núcleo preóptico Hormona luteinizante (LH) y hormona fólículo estimulante (FSH) - 15% de las células de la hipófisis anterior Hormona liberadora de tirotrofina. 3 amino ácidos; liberada del área hipotalámica anterior Hormona estimulante de tiroides (TSH)- Tirotropos constituyen 5% de la hipófisis anterior Factores liberadores de prolactina- serotonina, acetilcolina, opiáceos y estrogenos Prolactina. Lactotrópos represent an 10-30% de la adenohipófisis Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Generalidades Más común: adenoma 10% de neoplasias intracraneales Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.

Generalidades Mayoría benignos Herman, V, Fagin, J, Gonsky, R, et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1427.

Epidemiología Central Brain Tumor Registry 0.9 por cada 100,000 personas / año Surawicz, TS, McCarthy, BJ, Kupelian, V, et al. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990-1994. Neuro Oncol 1999; 1:14.

Genética Mutaciones: MEN1 Gs-alpha PTTG Receptor FGF – 4

Genética Mutaciones: MEN1 Gs-alpha Pérdida de la función de supresor Paratiroides, islotes e hipófisis Gs-alpha 40% de adenomas somatotropos Activación de Adenilato ciclasa División celular e hipersecreción hormonal

Genética Mutaciones: PTTG Receptor-4 FGF “Gen de transformación de tumor pituitario” Sobreexpresado Receptor-4 FGF Factor de crecimiento de fibroblastos Adenomas lactotrofos en ratas

Clasificación Microadenomas: <10 mm Macroadenomas: ≥10 mm Origen de cualquier célula de hipófisis anterior ↑ Hormonal por sobreexpresión ↓ Hormonal por compresión celular Snyder, PJ. Gonadotroph adenomas. In: Endocrinology, DeGroot, LJ (Ed), Saunders, Philadelphia. 2001

Tumores Hipofisiarios - Clasificación Prolactinomas Adenomas somatotrofos Adenomas productores de gonadotropinas (Adenomas no funcionales) Adenomas tirotrofos Adenomas corticotrofos Adenomas lactotrofos/somatotrofos Adenomas pleurihormonales Bassetti, M, Spada, A, Arosio, M, et al. Morphological studies on mixed growth hormone (GH)- and prolactin (PRL)-secreting human pituitary adenomas. Coexistence of GH and PRL in the same secretory granule. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1093.

Manifestaciones Clínicas Uno o combinación de: Síntomas neurológicos Alteraciones hormonales Incidental

Efecto de masa 1ª manifestación clínica Cefaleas Precaución en agudización Alteraciones del campo visual Macroadenomas Parálisis nervios craneales Invaden seno cavernoso

Sx. Neuro - Alteraciones visuales Adenoma no funcional (gonadotrofo) 80% manifestación Hemianopsia bitemporal Gradual Retraso atención médica

Sx. Neuro - Alteraciones visuales Cefaleas Diplopia Compresión de III MOC Ictus hipofisiario Rinorraquia Síndrome de Parinaud

Alteraciones Hormonales Reinterrogatorio Deficiencia hormonal LH Hombres: ↓ testosterona Mujeres: amenorrea

Evaluación Radiológica IRM Hormonal

Evaluación IRM Mejor Único necesario No datos patognomónicos de una u otro tumor Pueden ser parcialmente quísticos Señales de intensidad bajas

Tratamiento Objetivos: Tratamiento quirúrgico Reducir el tamaño Prevenir recurrencias Corregir secreción hormonal Tratamiento quirúrgico Excepto prolactinomas

Tratamiento Abordaje endoscópico Desplazando abordaje transesfenoidal Complicaciones 5% Diabetes insípida transitoria Fístula LCR Hemorragia Daño nervio óptico Hipopituitarismo

Tratamiento Radioterapia: Adyuvante 5 semanas Gammaknife

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Prolactina Estructuralmente relacionada a GH Control negativo por medio de dopamina Secreción estimulada por TRH Incremento en Embarazo Estimulación de pezones. Estrés Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Expansión monoclonal de células que presentan una mutación somática (gen HST y H-ras) 10% compuestos de lactotrópos, somatotropos y somato-mamotrópos Pueden secretar prolactina y hormona de crecimiento 8-14% asociados a neoplasia endocrina múltiple tipo 1 Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 95-100

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Más frecuente en mujeres de 30-40 años En hombres suelen ser mas grandes debido a: Ausencia de síntomas Mayor índice de crecimiento intrínseco Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 95-100

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Más común 25 – 40% No todos con hiperprolactinemia = Prolactinomas Medicamentos Prolactina <150 ng/mL

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Eficiencia y proporcionalidad Aún los microadenomas producen hiperprolactinemia Las concentraciones de prolactina en suero varían con el tamaño del adenoma < 1 cm: <200 ng/ml 1-2 cm: 200 – 1000 ng/ml >2 cm: > 1000 ng/ml Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas malignos Carcinoma 1 / 1 600 casos Alteraciones genéticas no vistas en tumores benignos 30% de todos los carcinomas hipofisiarios (120 casos reportados) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas Enfermedad Hipófisis Lesiones no hipofisiarias selares y paraselares Neurogénicas Drogas Otros

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas Enfermedad Hipófisis Prolactinomas Tumores secretantes de GnRH Tumores no funcionales Hipofisitis linfocítica Síndrome silla vacía Enfermedad de Cushing

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas 2. Lesiones no hipofisiarias selares y paraselares Craneofaringioma Enfermedad hipotalámica (Sarcoidosis, Histiocitosis, Linfoma) Tumores metastásicos Meningiomas Disgerminomas Radiación

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas 3. Neurogénicas Enfermedad de pared torácica Enfermedad de canal medular Estimulación mamaria / lesiones

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas 4. Drogas Agentes psicotrópicos Fenotiazinas, inhib. MAO, 3TC, Fluoxetina, risperidona, cocaína. Agentes antihipertensivos Verapamilo, α-metildopa, reserpina Metroclopramida

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas 5. Otras Embarazo Hipotiroidismo Enfermedad Renal Crónica Cirrosis Idiopática Insuficiencia adrenal Secreción idiopática

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Embarazo: Descartar siempre en hiperprolactinemia Siempre: TC o IRM

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Prolactina = 38 ng/ml (?) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Efecto Gancho (Hook) Prolactinomas grandes Altos niveles de Prolactina “Adenoma no funcional” Niveles medidos 1:100 dilución

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Prolactina diluciones = 200 ng/ml Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Hiperprolactinemia idiopática Descartado causas orgánicas o medicamentosas Evolución: Microadenomas (10 – 15%) Resuelve 33% 1/2

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Cuadro clínico Galactorrea Oligomenorrea Amenorrea ♂ Disfunción eréctil ⇩Líbido Infertilidad Osteopenia

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Cuadro clínico Gran efecto de masa Mujeres post-menopáusicas

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Diagnóstico Prolactina (ng/ml) 5-20 Normal 20-100 Cualquier causa de hiperprolactinemia 100-200 Sugerente de prolactinoma >200 Prolactinoma Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento Agonista Dopamina Normalizar niveles de Prolactina Corrigen Amenorrea y galactorrea Disminuyen tamaño tumor >50% en el 80 – 90% Pacientes Cabergolina Bromocriptina Pergolide (retirado EUA Marzo 2007) Quinagolide

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento Cabergolina Más eficaz Mejor tolerada Más cara Bromocriptina

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento Cabergolina Efectos adversos: Parkinson >3 mg/día Anormalidades valvulares cardíacas Monitoreo con ECO TT

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Bryan L. Roth. Drugs and Valvular Heart Disease. N Engl J Med 356:6

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento Cabergolina 78 pacientes: Enfermedad valvular, por ECOTT Tratamiento: 8 de 47 (17%) Control: 1 de 31 (3%) p= 0.141 Kars M, Delgado V, Holman ER, Feelders, Smit et al. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3348-56.

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento Cabergolina 20 Pacientes de novo 50 Pacientes tratados 50 Pacientes control Insuficiencia mitral ligera: 35, 22 y 12% (p=0.085) Insuficiencia aórtica ligera: 0, 4 y 2% (p=0.59) Insuficiencia tricuspídea ligera: 55, 30 y 42% (p=0.13) Insuficiencia pulmonar ligera: 20, 12 y 6% (p=0.22) Colao A; Galderisi M; Di Sarno A; Pardo M; Gaccione M; et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3777-84

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento 25 – 75% Pacientes Normalizan niveles de Prolactina Disminuye tamaño tumoral hasta la no visualización Retiro del tx. Sin que exista reexpansión tumoral

Prolactinomas e Hiperprolactinemia 6 meses de tratamiento

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento ♀ Hiperprolactinemia idiopática o microadenomas & no desean fertilidad. Reemplazo hormonal con ACO’s

Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento Cirugía Microprolactinomas Remisión inicial: 70 – 80% Macroprolactinomas -Remisión del 25 al 40% Tasas de recurrencia del 20%

Caso Clínico 02 Mujer de 56 años de edad, que acude a consulta por 6 meses de Sx. Tunel de Carpo y 3 años de dolor de dolor en rodillas y caderas. Tuvo que aumentar tamaño de guantes y zapatos dos veces en los últimos dos años. No toma medicamentos.

Caso Clínico 02 A la EF TA 146/88 mmHg, FC 74 x’, FR 16x’, IMC 27. Crecimiento de arcos supraciliares, nariz ancha, pliegues nasolabiales prominentes, lengua grande y manos y pies gruesos. BHC, QS normales.

Caso Clínico 02 ¿Cuál De los siguientes es el mejor estudio inicial para establecer el dx.? Medición de HC Medición de IGF-1 IRM hipófisis Scan con Octreotide

Acromegalia y Exceso de HC Hormona del Crecimiento Proteina 191 aa relacionada a prolactina Secreción con ritmo circadiano, durante el sueño y regulada por diversos péptidos GH múltiples efectos Crecimiento Lipólisis Síntesis proteica Efecto directo o mediado por somatomedina (IGF-1) Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Acromegalia y Exceso de HC Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Acromegalia y Exceso de HC Pierre Marie 1886 60-70 casos / millón de sujetos Edad 40-50 Al dx se considera una evolución de 10 años Alteraciones en la proteína Gs Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Acromegalia y Exceso de HC Reducción de expectativa de vida de 10 años, principalmente por deterioro cardiovascular Etiología conocida en 30 a 40% de los casos Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Acromegalia y Exceso de HC 1. Tumor secretor de HC Antes de cierre epifisiario: Gigantismo Después: Acromegalia 2. Secreción ectópica de HC Raro, <1%

Acromegalia y Exceso de HC Cuadro Clínico Prognatismo Crecimiento de nariz, labios, lengua, arcos supraciliares, maloclusión Aumento de espacios interdentarios

Acromegalia y Exceso de HC Cuadro Clínico SAOS Crecimiento de manos y pies Artritis de rodillas y caderas Sx túnel del carpo

Acromegalia y Exceso de HC Cuadro Clínico Prolactina se coproduce con HC 40% Amenorrea y/o galactorrrea

Acromegalia y Exceso de HC

Acromegalia y Exceso de HC Morbi - mortalidad 2 – 3 veces más Cardiovascular y cerebral Hipertrofia cardíaca HAS DM 2

Acromegalia y Exceso de HC Morbi – mortalidad Cardiovascular Cardiomiopatía acromegálica Intolerancia al ejercicio HAS en 20-40% de los pacientes Hipervolemia crónica (aumento de 10-20% del volumen normal) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Acromegalia y Exceso de HC Morbi - mortalidad Aumento de riesgo de pólipos malignos Cáncer de colon Screening

Acromegalia y Exceso de HC Morbi - mortalidad Diabetes, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina Aumento de la producción hepática de glucosa Interferencia en la señalización intracelular de insulina

Acromegalia y Exceso de HC Morbi – mortalidad SAOS Hipersomnolencia diurna Incidencia en 50% Engrosamiento de tejidos blandos de faringe, deformaciones mandibulares, macroglosia Aumento en masa celular y acumulación de líquido extracelular

Acromegalia y Exceso de HC Diagnóstico bioquímico Niveles de HC aleatorio: no útiles Secreción pulsátil Niveles de IGF-1 Índice de producción de HC Curva de tolerancia a la glucosa oral Supresión de GH <1 mcg/L (RIA) ó <0.4 mcg/L (IRMA)

Acromegalia y Exceso de HC Imagen IRM Macroadenomas 60%

Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento Cirugía transesfenoidal Niveles de HC <1 ng/mL Niveles de IGF-1 normales Microadenomas: 80 – 90% pacientes Macroadenomas: 30 – 70% pacientes

Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento Terapia medicamentosa Cabergolina Útil 10 – 20% Pacientes Permitir iniciar por el costo Análogos de la somatostatina Octreotide y lanreotide SC cada 4 semanas Reducen Niveles de HC y IGF-1 60% Pacientes.

Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento Terapia medicamentosa Análogos de la somatostatina Efectos adversos: Diarrea y colelitiasis Colecistitis raro

Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento Terapia medicamentosa Pegvisomant Análogo de HC Evita unión de HC a su receptor Inyección diaria SC Radioterapia Niveles elevados a pesar de cirugía y tratamiento médico.

Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales FSH: desarrollo folicular espermatogénesis LH: mantenimiento del cuerpo lúteo estimulación de la producción de testosterona Retroalimentación negativa hipotálamo-hipofisiaria por estradiol, progresterona y testosterona FSH regulada por inhibina y activina Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales Cuadro clínico Efecto de masa Cefalea, pérdida de campo de visión, hipopituitarismo Producen niveles bajos de gonadotropinas O subunidades α y β Por lo general asintomáticos

Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales Tratamiento Quirúrgicos IRM anuales Qx nuevamente o radioterapia

Incidentalomas Hallazgo Buscar: Sobreproducción hormonal Macroadenomas Prolactina, IGF-1 o supresión dexametasona Macroadenomas Campos visuales King, JT, Justice, AC, Aron, DC. Management of incidental pituitary microadenomas: a cost-effectiveness analysis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3625.

Incidentalomas Seguimiento con IRM Microadenomas Macroadenomas 10% aumentan de tamaño 6% disminuyen 84% se mantienen igual Macroadenomas 24% aumenta de tamaño 13% disminuyen 63% se mantienen igual

Tumor secretor de TSH TSH no suprimida Tratamiento ↑TSH, ↑T4L Análogos Somatostatina Controlar TSH Hipertiroidismo I 131 o medicamentos