Prof. Igor Lemus G.

 La ansiedad es un estado caracterizado por síntomas psicológicos consistentes en una sensación desagradable, de forma vaga y difusa, de aprensión que suele ir acompañada por síntomas físicos secundarios a la estimulación autónoma, como pueden ser cefaleas, palpitaciones sudoración “nervios en el estómago” y en algunas personas intranquilidad.  Puede ser una emoción normal o un trastorno psiquiátrico, dependiendo de su repercusión sobre la persona.

Mientras que la ansiedad ocasional es perfectamente normal, también es un síntoma común y puede llegar a producir incapacidad en una serie de enfermedades mentales, entre las que se encuentran las fobias, los trastornos de pánico y los trastornos obsesivo compulsivos. Los fármacos que se emplean en los trastornos de ansiedad se denominan ANSIOLITICOS.

 PRINCIPALES BZD. Ansiolíticas Clordiacepóxido, Clorazepato, Oxazepam, Lorazepam, Diazepam, Prazepam, Medazepam.  BZD de Acción Anticonvulsivante Diazepam y Clonazepam  Fármacos Hipnóticos BZD Flurazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam y Bromazepam.  Hipnóticos no BZD Zopiclona, Zolpidem, Zaleplón

 Barbitúricos y Meprobamato: Fueron los primeros pero eran adictivos y letales por sobredosis.  En 1960 aparecieron las BZD (Agonistas del receptor de GABA A)  Después aparecieron los agonistas parciales del receptor 5HT1A como la Buspirona, Geopirona  Otros fármacos ansiolíticos son: Los inhibidores de la recaptación de serotonina, Beta bloqueadores del sistema nervioso autónomo y Antipsicóticos

LOS RECEPTORES GABAERGICOS DE TIPO GABA A ESTAN IMPLICADOS EN LAS ACCIONES DE ALGUNOS GRUPOS DE FARMACOS, entre los que se destacan:  Las benzodiacepinas(BZD), que son actualmente los ansiolíticos mas utilizados en la práctica clínica.  Los nuevos hipnóticos NO BZD, como la zopiclona Zolpidem y Zaleplón.  Los barbitúricos y otro fármacos depresores del SNC

El receptor GABA A pertenece a la familia de los canales iónicos.  Esta formado por varias subunidades alfa, beta, gamma y epsilon que forman el:  Complejo GABA/canal del Cl y, además, formando parte de este receptor existen lugares de fijación específicos para benzodiazepinas, barbitúricos anestésicos, hipnóticos no BZD que poseen capacidad moduladora sobre el receptor de GABA A.

 1. Absorción Gastrointestinal (liposolubles)  2. Distribución: Modelo Bicompartamental  SNC: músculos, grasa  Se unen en elevada proporción a la albúmina humana.  Metabolismo Hepático(Metabolitos activos)  Fase 1: Oxidación  Fase 2: Conjugación con ácido glucurónico  Eliminación renal

 El GABA liberado por las terminaciones nerviosas se fija a los receptores GABA A postsinápticos, y la activación de este incrementa la conductancia de la neurona a los iones cloruros.  Las BZD aumentan la eficacia del receptor de GABA.  Se unen en un sitio adyacente al receptor de GABA y causan un cambio alostérico en el receptor de GABA que facilita el paso de GABA. Aumentando la abertura del canal de cloruro y producen una hiperpolarización que conduce a una acción inhibitoria.

 EL neurotrasmisor GABA es un inhibidor universal del S.N.C.  La ocupación de los lugares correspondientes del receptor por agonistas BZD. Aumenta las acciones del GABA sobre la conductancia de la membrana neuronal al cloruro. Los barbitúricos aumentan de forma similar la acción del GABA pero lo hacen al ocupar un lugar modulador distinto al que ocupan las BZD.

 La BZD potencian la acción del GABA principal NT. inhibitorio del S.N.C. lo hacen mediante fijación a un lugar existente en la superficie de los receptores GABA A, lo cual induce un aumento de la afinidad de estos por el receptor de GABA.  Esto origina un aumento de la frecuencia de apertura de los canales de cloruro activados por este ligando y por tanto

 Indicaciones. Las BZD. Se utilizan en la práctica clínica para aliviar a corto plazo la ansiedad y el insomnio intensos, para producir sedación preoperatoria y para tratar el status epiléptico y el síndrome de abstinencia alcohólica aguda. 

 Fármacos Hipnóticos que se unen al receptor BZD  Efectos de la administración prolongada:  Tolerancia al hipnótico  Insomnio de rebote  Síndrome de abstinencia

 Contraindicaciones: Las BZD. No deben ser administradas en personas que tengan enfermedades broncopulmonares, y poseen efectos aditivos y sinérgicos con otros depresores centrales tales como el alcohol Los barbitúricos y los antihistamínicos.

 Efectos adversos: Con frecuencia producen somnolencia, ataxia y afectan la función psicomotora, por tanto es necesario tener cuidado con estos agentes cuando hay que conducir o manejar máquinas que requieran estados de alerta.  Producen dependencia tras 4 a 6 semanas y es tanto física como psicológica.  El síndrome de abstinencia o privación (en el 30% de los pacientes) consiste en ansiedad de rebote e insomnio, temblor y fasciculaciones.

 Sobredosis: Por su muy buen margen de seguridad; Son relativamente seguras, en comparación con otros sedantes (por ejemplo los barbitúricos) sin embargo cuando se toman con alcohol, se potencian mutuamente sus efectos depresores sobre el S.N.C. y pueden llegar a producir una depresión respiratoria fatal.  El tratamiento de la depresión respiratoria consiste en la administración parenteral de flumazenilo que es el antagonista del receptor de las BZD.

 Las BZD son activas por vía oral y difieren en su duración de acción. Las agentes de acción corta (lorazepam) dan lugar a compuestos inactivos al ser metabolizados, y se emplean como hipnóticos en comprimidos por su relativa falta de efectos de “resaca” a la mañana siguiente.

 Algunos agentes de acción larga (diazepam) dan lugar a metabolitos activos cuyo efecto dura mucho tiempo y que tienen una semivida más larga que la del fármaco del que provienen. En el caso de otras BZD. (nitrazepam), la molécula original es metabolizada lentamente.  Este tipo de agentes resulta más adecuado para mantener el efecto ansiolítico a lo largo del día, o cuando el problema radica en despertarse excesivamente pronto de madrugada.

 Sueño: Se caracteriza por ser un estado fácilmente reversible de disminución de la conciencia, la actividad motora y la capacidad de respuesta al medio ambiente.  Se distingue  Vigilia  Sueño no Rem(sin movim. oculares rápidos)  Sueño Rem o con ensueños

 Insomnio: Se caracteriza por la existencia de trastornos nocturnos, que incluyen: 1.Latencia prolongada para el comienzo del sueño. 2.Disminución de la duración 3.Numerosos despertares.  En general se considera como un síntoma secundario de una condición existente (insomnio secundario) y menos frecuentemente como un trastorno primario (insomnio primario).

 Zaleplón: Es una no BZD que se une a las subunidades W1, W2, y W3 del receptor de GABA A. Su vida media de eliminación es aprox. De 1 hora, comportándose como un hipnótico ideal.  Eszozopiclona: Es un enantiomorfo de la Zopiclona, tiene una vida media de 6 horas.

 Zolpidem: Es un agonista parcial del GABA. Es activo en el receptor W1, lo cual es una subunidad del GABA.  Esta Unión puede explicar la ausencias de los efectos miorelajantes, anticonvulsivantes y ansiolíticas a las dosis hipnóticas, como a la preservación del sueño fisiológico.

 La Zopliclona, Zolpidem o Zaleplon son hipnóticos de nueva generación y todos se caracterizan por tener una corta duración de acción y poco o ningún efecto de “resaca” aunque ninguno de estos fármacos es una BZD.  Actúan de forma comparable a este grupo de agentes sobre el receptor GABAa aunque se piensa que actúan en un lugar distinto.

Hipnótico Ideal  Induce el sueño en forma rápida y predecible  Mantiene el sueño por 7 a 8 horas  Evita despertares frecuentes  Preservará la arquitectura del sueño(Sueño no rem y Sueño Rem)

 La teoría serotoninérgica de la ansiedad, sugiere que la trasmisión serotoninérgica está implicada en ella, ya que en general la estimulación de este sistema produce ansiedad mientras que la disminución de la actividad neuronal serotoninérgica disminuye la ansiedad.

 La teoría serotoninérgica suscitó el desarrollo de fármacos ansiolíticos que actuaran moderando la neurotransmisión serotoninérgica sin producir sedación ni incoordinación.  Agonistas 5-hidroxtriptamina  La Buspirona es un agonista serotoninérgico (5- hidroxitriptamina;5HT1A)  Es poco claro su mecanismo

 Vía de administración: oral  Indicaciones: Está indicada para el alivio a de los trastornos de ansiedad generalizados. Ç  Contraindicaciones: Los agonistas 5HT1A no deben ser utilizados en pacientes epilépticos.

 Efectos Adversos: Nerviosismo, mareos, cefaleas y sensación como de flotar.  En contraste con las BZD. La Buspirona no produce sedación ni trastornos cognitivos de forma significativa y presenta un riesgo mínimo de dependencia y síndrome de abstinencia. No potencia los efectos del alcohol.

 Ventajas Eficacia ansiolítica es similar a la de las Benzodiacepinas.  Menor incidencia de efectos secundarios. No se ha descrito dependencia.  Desventaja: El efecto ansiolítico de la Buspirona se desarrolla gradualmente en un plazo de 1 a 3 semanas.

 Bloqueantes del sistema nervioso autónomo.  Antihistamínicos:  Como la Hidroxicina tienen cierta acción ansiolítica, pero a dosis elevadas producen intensa sedación.  Los Beta adrenérgicos: Son útiles para controlar las manifestaciones somáticas de carácter adrenérgico (palpitación, sudoración, temblor) propias de la ansiedad.

 Cuando los signos clínicos de la ansiedad tienen un componente vegetativo pronunciado, puede asociarse un Beta bloqueante a las BZD, por ejemplo propanol.  Neurolépticos  A dosis bajas tienen propiedades ansiolíticas