Encefalopatía hepática Dra. Judith Izquierdo Medicina Interna

Encefalopatía hepática definición Complejo síndrome neuropsiquiátrico potencialmente reversible, en pacientes con disfunción hepática crónica o aguda en ausencia de otros desordenes neurológicos. Se caracteriza por un amplio rango de síntomas que van desde alteraciones mínimas de la función cerebral hasta el coma profundo

Encefalopatía hepática Se considera que el principal mecanismo patogénico de la encefalopatía hepática es el efecto tóxico de sustancias nitrogenadas procedentes del tubo digestivo. De entre ellas, el amoníaco es la principal toxina. DEFINICION: Disminución reversible de la función neurológica causada por una alteración hepática Consecuencia del déficit de depuración de sustancias que ejercen un efecto nocivo sobre el sistema nervioso central. Estas sustancias alcanzan la circulación sistémica debido a la derivación de sangre portosistémica o la presencia de una insuficiencia hepática.

Teorías. Amonio. Producido en el tracto gastrointestinal por degradación bacteriana de aminas, aminoácidos, purinas y úrea, y que es metabolizado el hígado. Normalmente el amonio es detoxificado en el hígado por conversión a úrea mediante el ciclo de Krebs y en glutamina . En la enfermedad hepática o en presencia de comunicaciones portosistémicas, el amonio sérico no es eficientemente metabolizado, incrementándose así sus niveles en sangre.

amonio Los riñones contienen glutaminasa y glutamina sintetasa y son capaces de degradar y sintetizar la glutamina. En estados fisiológicos normales el riñón regula el ingreso del amonio a sangre y su excreción urinaria mientras que en acidosis crónica la amoniogénesis aumenta y también la excreción urinaria del amonio El tejido muscular también participa en el metabolismo del amonio como uno de los principales órganos que sintetizan glutamina a través de la glutamina- sintetasa. El amonio puede ser captado o liberado del músculo.

amonio A nivel del cerebro los astrocitos son el sitio de detoxificación del amonio a través de la síntesis de glutamina

En los últimos años diversos estudios experimentales han permitido conocer mejor las alteraciones de la función cerebral inducidas por el amoníaco. Se ha podido reproducir el edema cerebral de la insuficiencia hepática fulminante en diversos modelos. Asimismo las alteraciones histológicas se han reproducido en cultivos de astrocitos, en los que la exposición a amoníaco provoca un incremento de agua intracelular. Los hallazgos de estos modelos experimentales han conducido a postular una nueva hipótesis patogénica de la encefalopatía hepática.  De acuerdo con esta hipótesis el amoniaco se metaboliza a glutamina en los astrocitos. El incremento de concentración intracelular de glutamina induciría un aumento de agua intracelular mediante un efecto osmótico. Inicialmente, habría una liberación de osmolitos orgánicos, como el myoinositol, al medio extracelular, para compensar los cambios osmóticos. Cuando fuese superada la capacidad de compensación aparecería edema astrocitario, que ocasionaría alteraciones en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la neurotransmisión y el metabolismo celular. Un elemento fundamental para corroborar la hipótesis es detectar edema cerebral en pacientes con encefalopatía y cirrosis hepática.

Ácido gabba aminobutirico El GABA es una sustancia neuroinhibitoria producida en el tracto gastrointestinal. A nivel del sistema nervioso central el 24 a 45 % de todas las terminaciones nerviosas cerebrales son GABAérgicas.

Cuando el GABA cruza la barrera hematoencefálica extrapermeable en pacientes con cirrosis, interactúa con receptores postsinápticos supersensibles. Los receptores GABA, en asociación con receptores para benzodiacepinas y barbitúricos, regulan un canal selectivo del ión cloro . La unión del GABA a su receptor permite el ingreso de iones de cloro a la neurona postsináptica, llevando a la generación de un potencial postsináptico inhibitorio

Falsos neurotransmisores Competición por receptores

glutamato Es el más importante neurotransmisor excitatorio del cerebro de los mamíferos Estudios en animales con EH muestran disminución en el número y afinidad de receptores de glutamato en el cerebro, llevando a alteraciones en la neurotransmisión glutaminérgica.

manganeso Incremento de los niveles del manganeso ha sido demostrado en hepatitis aguda, hepatitis crónica Se postula que el manganeso deteriora el metabolismo oxidativo neuronal

Zinc El zinc es un elemento esencial y funciona como antioxidante. Bajas concentraciones de zinc han sido reportadas en pacientes con cirrosis y particularmente en aquellos con EH.

Un incremento del tono GABAérgico es observado en pacientes con cirrosis, posiblemente por la disminución del metabolismo hepático del GABA.

INSUFICIENCIA HEPATICA Encefalopatía hepática Depuración Encefalopatía Amoniaco nitrogenadas

El amoníaco se produce en su mayor parte en el intestino, procedente de la flora saprófita y del metabolismo intestinal de glutamina. La concentración de amoníaco en sangre portal es muy elevada, y el 90% se metaboliza en el hígado, donde se transforma principalmente en urea. El riñón se encarga de la excreción de urea en la orina, por lo que regula la eliminación del producto final del metabolismo nitrogenadoEl amoníaco se produce en su mayor metabolismo nitrogenado. En caso de insuficiencia hepática el tejido muscular esquelético desempeña un papel muy importante en el metabolismo del amoníaco mediante su transformación en glutamina. Otro órgano que influye en la concentración del amoníaco es el riñón, donde se elimina el producto final del metabolismo nitrogenado, la urea.

Astrocitos Regulan y mantienen el microambiente extracelular y de la sinapsis en el sistema nervioso central. Funciones: captación de iones neurotransmisores, por lo que determinan el grado de excitabilidad neuronal y la correcta neurotransmisión. Se ha postulado que la disfunción de los astrocitos provocaría secundariamente una disfunción neuronal En el interior del astrocito el amoníaco se metaboliza en glutamina

Se considera que la encefalopatía hepática es consecuencia de una alteración de la neurotransmisión. Los principales sistemas de neurotransmisión afectados son la neurotransmisión mediada por glutamato (principal neurotransmisor excitador) y la mediada por GABA (principal neurotransmisor inhibidor).

INSUFICIENCIA HEPATICA Encefalopatía hepática Acido A cetoglutarato GABA Ligando para benzodiazepinas Acido glutámico GABA Sitio para barbituricos Sitio para GABA Sitio para benzodiazapinas Cl

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones de la EH afectan a las áreas del comportamiento, carácter, inteligencia, neuromotricidad y nivel de conciencia Asterixis. Es el signo más relevante de la alteración neuromotriz, aunque no específico de EH, y puede estar ausente en las fases más avanzadas de la EH. Fetor hepático. Inconstante y difícil de definir, no forma parte de los signos mayores.

ECG El electroencefalograma muestra enlentecimiento y su intensidad se relaciona con los estadios clínicos. Igualmente se observa alargamiento de latencias y modificaciones en las ondas de los potenciales evocados.

INSUFICIENCIA HEPATICA Encefalopatía hepática Estadio clínico Estadio I Atencion alterada, irritabilidad, depresion Cambios en la personalidad Estadio II Somnolencia, cambios en la conducta, mala memoria Dificultad con los calculos, trastornos del sueño Estadio III Confusion y desorientacion,somnolencia, amnesia Estadio IV Estupor y coma

Pruebas de imagen Útiles para descartar otras lesiones neurológicas, sobre todo en los enfermos en coma. TAC: puede mostrar atrofia cerebral, pero no revela ningún signo específico de encefalopatía hepática. RM: muestre un aumento de la señal T1 en los ganglios de la base, en especial en el núcleo pálido

Durante los últimos años hemos realizado una serie de estudios utilizando técnicas de resonancia magnética, pruebas neuropsicológicas y estudios neurofisiológicos en pacientes con cirrosis hepática con anterioridad y posterioridad al trasplante hepático. El objetivo de estos estudios ha sido investigar la presencia de edema cerebral, su localización y su relación con la función neuronal. Los hallazgos son compatibles con la existencia de edema cerebral leve en la encefalopatía hepática. Un hallazgo interesante es la localización preferente del edema a lo largo de la vía cortico-espinal, que se pone de manifiesto como un incremento en la señal FLAIR-T2 . Estos hallazgos han permitido constatar una relación entre edema y alteración en la función motora, utilizando estimulación magnética transcortical. Los pacientes muestran un alargamiento del tiempo de conducción central que se corrige tras el trasplante y se correlaciona con el grado de mejoría del edema a lo largo de la vía motora.

Pruebas de imagen La espectroscopia por resonancia magnética muestra una elevación de las concentraciones de glutamina y una disminución de myoinositol en el sistema nervioso central. Estas alteraciones se han relacionado con el desarrollo de encefalopatía hepática

Tratamiento Corrección de causas desencadenantes Dieta : 0,8 a 1,2 g/kg/día de proteínas para mantener un balance nitrogenado estable repartir la comida en 5-6 tomas y evitar periodos prolongados de ayuno Los preparados nutricionales ricos en aminoácidos de cadena ramificada son útiles en el tratamiento de la encefalopatía hepática crónica

Disacáridos no absorbibles Administrados por vía oral sufren fermentación por parte de la flora intestinal, ya que no existe un enzima específico para ellos, lo que determina descenso del pH local, aumento de la motilidad y modificaciones de la propia flora y, como consecuencia, descenso de producción y reabsorción de amoníaco.

Lactulosa. Se administra por vía oral, o a través de sonda, a dosis iniciales de 60-80 g repartidos en 3-4 tomas. Si las condiciones del paciente no permiten esa vía se preparan enemas con 200 g de lactosa en 800 ml de agua, para aplicar cada 8-12 horas, con sonda con balón hinchable para aumentar el tiempo de retención.

Lactitol. Se utiliza a la dosis de 60-80 g vía oral, igualmente en 3-4 tomas, pudiendo prepararse también en enemas. La dosificación de ambos disacáridos debe ajustarse para que el paciente tenga 2-3 deposiciones pastosas al día, evitándose la presentación de diarrea y es necesario mantener la medicación incluso después de resuelto el cuadro encefalopático

Actuación sobre el amoniaco extraintestinal El benzoato sódico tiene capacidad para combinarse con amoníaco y dar lugar a ácido hipúrico, que se elimina por orina y supone una vía alternativa para el aclaramiento del amonio. La administración oral de 18g/día en 3 tomas de l-ornitina-l-aspartato reduce significativamente la amoniemia debido al incremento de la síntesis de urea y glutamina.

Neomicina y otros antibióticos El mecanismo de acción es en parte sobre la flora colónica y en parte sobre la generación de amoníaco por la mucosa intestinal. La dosis no debe superar 1-2 g/día. A pesar de su escasa absorción intestinal puede provocar toxicidad renal y auditiva, por lo que no se recomienda administrar este tratamiento durante más de 6 meses.

flumazenilo El flumazenilo es un fármaco antagonista del receptor de benzodiazepinas que contrarresta la hiperactividad GABAérgica de la encefalopatía hepática El efecto es parcial y transitorio, y sólo se produce en un tercio de los pacientes. Se recomienda su utilización en pacientes con grados avanzados de encefalopatía, con severa disminución del nivel de conciencia. Otra indicación sería en pacientes con encefalopatía hepática secundaria a ingesta de benzodiazepinas.

Colaterales portosistémicas Los pacientes con colaterales portosistémicas de gran diámetro pueden ser tratados con oclusión de las mismas si presentan episodios recurrentes de encefalopatía, la función hepática está relativamente preservada y el riesgo de hemorragia por hipertensión portal es bajo. En los pacientes con cirrosis la técnica de elección es por radiología intervencionista, por ser más segura y presentar menos complicaciones que la cirugía