_____________________________________________ ISOINMUNIZACION MATERNO-FETAL _____________________________________________

________________________________________ GRUPO SANGUINEO ________________________________________ En la membrana celular de los hematíes existen diferentes proteínas, las cuales son las responsables de los distintos tipos de sangre. Existen principalmente dos tipos de proteínas que determinan el tipo de sangre: A y B, cuya presencia o ausencia dan lugar a 4 grupos sanguíneos: A, B, AB y 0. Otro tipo de moléculas presentes en la membrana de los hematíes dan lugar a diversos sistemas sanguíneos: Lewis, Duffy, Kell, Kidd, etc.

________________________________________ FACTOR RH ________________________________________ El Rh es otra proteína que se encuentra en la superficie de los hematíes de la mayoría de la población (85%). En el sistema Rh (>50 Ags) se contemplan 6 Ags determinantes de la mayoría de los fenotipos: D,d,C,c,E,e El antígeno D es el más inmunógeno y determina a las personas Rh. El gen Rh (+) es dominante e incluso cuando se junta con un gen Rh negativo, el positivo prevalece. Por ejemplo: Si una persona tiene los genes + +, el factor Rh en la sangre será positivo. Si una persona tiene los genes + -, el factor Rh en la sangre será positivo. Si una persona tiene los genes - -, el factor Rh en la sangre será negativo.

________________________________________ FACTOR RH ________________________________________ 50 % 0 % 33 % PROBLEMA

________________________________________ EPIDEMIOLOGIA ________________________________________ Para México se estima que aproximadamente 1% de la población indígena y cerca de 3% de la población mestiza es RhD negativo. En México entre un 1 y 2% de estas mujeres resultarán isoinmunizadas en la etapa prenatal; aproximadamente 5-15% al momento del nacimiento de su bebé, y de 3 a 6% lo harán después de un aborto, entre 2 y 5% de las pacientes se isoinmunizarán después de una amniocentesis o una aspiración de vellosidades coriónicas. El impacto de la Isoinmunización se refleja en estimaciones de que aproximadamente 25% de los hijos de las mujeres afectadas fallecen en la etapa perinatal. La información sobre la enfermedad hemolítica por anti-D es escasa en México; aunque se sabe que la isoinmunización apenas representa 0.33% de las tasas de mortalidad perinatal, se desconoce su prevalencia. A pesar de los serios problemas de subregistro que existe en los informes hospitalarios, se sabe que la prevalencia de isoinmunización al RhD ha declinado significativamente, a partir de la introducción de nuevas modalidades de tratamiento en la década de los setenta. Baptista-González, Rosenfeld-Mann, Leiss-Márquez. Prevención de isoinmunización materna al Rh-D con g-globulina anti-D. Salud Publica Mex 2001; 43:52-58.

________________________________________ INCOMPATIBILIDAD ABO ________________________________________ Incompatibilidad materno fetal más frecuente (66%) Madres grupo 0 y fetos A o B Poca especificidad antigénica AB0; Acs naturales anti-A y anti-B tipo IgM Su frecuencia es baja (<20% de las gestaciones). En el 40-50% puede estar afectado el primer hijo. Los siguientes pueden estar o no afectado. SISTEMA LEWIS: Incompatilidad muy frecuente, sin significación clínica, IgM no atraviesa placenta, Ag. Lewis no desarrollado en feto Diagnóstico: Difícil ya que la destrucción de hematíes es mínima. Coombs indirecto negativo. No implica la existencia de una Enf. Hemolítica La incompatibilidad ABO tiene solo 5% de producir isoinmunización porque se produce mayormente IgM por lo cual la afección es leve.

________________________________________ INCOMPATIBILIDAD RH ________________________________________ Respuesta inmunitaria de la madre a los antígenos del producto que no comparten el mismo factor Rh. Incompatibilidad materno fetal más severa, de gran poder antigénico Consecuencia del contacto con eritrocitos “extraños” (fetales), que contienen en su superficie antígenos desconocidos, con el sistema inmunológico del receptor (madre), como consecuencia produce anticuerpos destinados a destruir los eritrocitos “extraños”. INCOMPATIBILIDAD RH: Presencia de un feto Rh positivo en una madre Rh negativa sin paso de glóbulos rojos fetales a la madre y sin sensibilización. ISOINMUNIZACION: Producción de anticuerpos maternos como respuesta a la exposición de antígenos de glóbulos rojos diferentes a los propios.  A partir de la 6ta semana existen ya caracteres antigénicos Rh en el embrión

RESPUESTA MATERNA PRIMARIA ________________________________________ Durante el primer trimestre de un embarazo normal, los eritrocitos fetales cruzan la placenta e ingresan al torrente circulatorio materno en aproximadamente el 5% de los casos La cantidad de sangre capaz de producir una respuesta inmune es de tan solo 1ml, sin embargo cantidades menores pueden reforzar una inmunidad secundaria o adquirida. Linfocitos Materno Antígenos de los hematíes fetales Síntesis de Anticuerpos Linfocito de memoria ISOINMUNIZACION La respuesta primaria es débil y tardía mediada por IgM que no atraviesan la placenta por su PM. Es por esto que la enfermedad hemolítica en el primer embarazo es rara (0.42%). Una vez establecida la isoinmunización, la madre puede producir grandes cantidades de anticuerpos anti-Rh en respuesta al paso transplacentario de cantidades mínimas de células fetales Rh-positivas (Respuesta inmune secundaria).

FACTORES DE ISOINMUNIZACION ________________________________________ Transfusiones Maternas Procesos Patológicos Transfusiones Sanguínea Procedimientos Obstétricos Parto Hemorragia Muerte Fetal In útero. Aborto DPP Emb. Ectópico Trauma. abdominal B. Vellosidad coriales Amniocentesis, Cordocentesis, Ext. manual de placenta, Cesárea, Cerclaje 0.7-1.8% de estas mujeres se isoinmunizan en forma antenatal desarrollando anticuerpos anti-D por exposición a sangre fetal 8-17% se isoinmunizan en el momento del parto 3-6% después de abortos electivos o espontáneos 2.5% después de amniocentesis 1-10% de las madres Rh (-) se sensibilizan luego de su primer embarazo; 30% luego del segundo, y 50% con posterioridad al tercero.

RESPUESTA MATERNA SECUNDARIA ________________________________________ Cuando en un embarazo anterior ha existido respuesta inmunitaria cantidades pequeñas de sangre fetal (0.1ml) pueden desencadenar la formación de IgG que producirá hemolisis más precoz y grave. Emb. Previo con feto Rh (+) Síntesis de Ac. IgG Atraviesa la barrera placentaria Reacción contra los Ag Rh(D) y hemólisis fetal ENF. HEMOLITICA PERINATAL Si hay anticuerpos maternos IgG contra el antígeno eritrocitario D (u otro), este pasa la barrera placentaria y se fija al glóbulo rojo fetal, formando un complejo antígeno-anticuerpo que es detectado y destruido por el sistema reticuloendotelial fetal.

RESPUESTA MATERNA SECUNDARIA ________________________________________ Fijación de IgG anti-D a hematíes fetales Secuestro y destrucción rápida por el bazo ESPLENOMEGALIA Hb Bilirrubina HIDROPESIA FETAL ANEMIA HIPERBILIRRUBINEMIA Ictericia Severa Disminución masiva de hematíes fetales (anemia grave) HEPATOMEGALIA Eritropoyesis Compensatoria Muerte fetal y aborto en el 2do trimestre KERNICTERUS Depósitos de bilirrubina en cerebro Insuficiencia Cardíaca Fetal Inflamación Corporal Total Colapso Circulatorio Convulsiones Daño cerebral Sordera Muerte Gran riesgo de muerte intrauterina

________________________________________ CLINICA ________________________________________ Las manifestaciones se deben a la destrucción de las hematíes fetales causada por hemolisis extravascular que evoluciona anemia e hiperbilirrubinemia, además de que en el feto se produce eritropoyesis compensatoria. ANEMIA HEMOLÍTICA Cuadro clínico más frecuente (40-45%). Se manifiesta como anemia fetal ligera y bilirrubinemia indirecta que no excede los 16mg/dl.

________________________________________ CLINICA ________________________________________ ICTERICIA GRAVE DEL RECIÉN NACIDO Constituye aproximadamente del 25-30%. Los RN presentan anemia severa con hiperbilirrubinemia que ocasiona ictericia clínica y coloración de las heces. HIPERBILIRRUBINEMIA Puede producir kernicterus por fijación de bilirrubina y ácidos biliares en los núcleos cerebrales.

________________________________________ CLINICA ________________________________________ HIDROPESÍA. Forma más grave y menos habitual. Presentan el típico aspecto de buda, edema generalizado, ascitis, HEPATOESPLENOMEGALIA. Palidez extrema, purpura, equimosis, hipoproteinemia, trastornos de la coagulación, acidosis e hipoxia severa. Pronóstico grave y fallecimientos en las primeras horas.

________________________________________ DIAGNOSTICO ________________________________________ La tipificación sanguínea de antígeno D (Rh) y la detección de anticuerpos, son recomendadas en todas las mujeres gestantes en su primer control prenatal.   En las pacientes Rh negativo, se debe solicitar la hemoclasificación del padre y si es Rh positivo, realizar un rastreo de anticuerpos (RAI) o un Coombs indirecto. El RAI detecta anticuerpos contra antígenos menores y mayores, (isoinmunización por varios antígenos, incluyendo el D) y se reporta como positivo de una (+) a cuatro cruces (++++) dependiendo de la severidad de la reacción. DIAGNOSTICO DEL GRADO DE AFECTACIÓN FETAL El Coombs indirecto detecta la presencia de anticuerpos contra el antígeno D y es positivo cuando aglutina glóbulos rojos Rh positivos y es indicativo de isoinmunización es de 1/8 o mayor. El tamizaje de anticuerpos se realizará mensual, en el primer control prenatal y a la semana 24 – 28 – 32 – 36 y al parto, es recomendado en mujeres D negativas no sensibilizadas.

________________________________________ DIAGNOSTICO ________________________________________ Es posible el conocimiento directo del facto Rh del feto mediante técnicas: 1. TECNICAS INVASIVAS : Aumentan el riesgo de sensibilización. Amniocentesis: Determinar la cantidad de BIL en LA, como medida indirecta del grado de hemólisis. Cordocentesis: Método de elección para evaluar el grado de anemia fetal. Utilidad diagnóstica y para el tratamiento transfusional.  

________________________________________ DIAGNOSTICO ________________________________________ El valor obtenido de concentración de bilirrubina en liquido debe correlacionarse con la edad gestacional y el diagrama de Liley El grado de afectación fetal se basara en la valoración de bilirrubina y medición de anemia fetal La obtención del liquido amniótico se realiza mediante amniocentesis Se obtiene 10 ml.  

________________________________________ DIAGNOSTICO ________________________________________ 2. NO INVASIVAS: Determinación de ADN fetal en plasma materno (vida media muy corta) se puede realizar <28 semanas y después cada semana. Ecografía fetal: Permite detectar el agrandamiento de órganos o la acumulación de líquido en el feto. Diámetro de la vena umbilical: Solo aumenta en hidropesía avanzada. Grosor placentario : Mayor de 3cm signo precoz de hidropesía Hepatoesplenomegalia: La medición del hígado constituye un dato tardío para el diagnóstico de anemia fetal Metria cardiaca fetal: Diámetro del tracto de salida de los vasos cardíacos e Índice cardiotorácico como indicadores de cardiomegalia  

________________________________________ DIAGNOSTICO ________________________________________ c) Estudio Doppler Los cambios hemodinámicas para compensar la anemia producen redistribución hacia ciertos órganos ( corazón, SNC, suprarrenales) y debido a menor viscosidad, mayor velocidad del flujo. d) Circulación cerebral (ACM) La anemia hemolítica fetal, resulta en un aumento de la velocidad máxima de la arteria cerebral media fetal (ACM), lo cual se puede determinar por medio de ultrasonografía Doppler (Color) (Mari y col, 1995). La correlación entre el flujo sanguíneo en la ACM y la anemia fetal es mucho más robusta cuando la Hb fetal es menor 10 mg/dl (Mari y col, 2000). 100% de todos los fetos con Hb menor de 10 mg/dl son identificados con esta técnica.1

________________________________________ DIAGNOSTICO ________________________________________ e) Monitorización de FCF antenatal. Permite hacer un seguimiento de forma indirecta y no invasiva de la gravedad de la anemia fetal. Los ritmos sinusoidales cuando se mantienen mas de 5min se correlaciona con valores de Hb fetal igual o inferior a 7g/dl (limite de tolerancia).

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ OBJETIVOS: Disminuir título de Acs maternos Mejorar la anemia fetal Evitar complicaciones de EHP (hídrops) Alcanzar madurez fetal para inducir el parto 1. TRATAMIENTO MATERNO -Disminución de Acs maternos -Inmunoglobulinas endovenosas 2. TRATAMIENTO FETAL - Tratamiento de elección para anemia fetal grave - Se realiza mediante Cordocentesis - Transferencia de sangre fresca 0 Rh(-)

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ TRATAMIENTO MATERNO La eficacia de la profilaxis con inmunoglobulina D fue demostrada ampliamente, pero la causa más frecuente de aparente fallo de la profilaxis posparto es la isoinmunización antenatal, que sucede en 0.7-1.8% de las mujeres gestantes. La administración de inmunoglobulina D en la semana 28 de gestación cuando es combinado con la administración posparto, reduce la incidencia del riesgo isoinmunización a 0,2%. La dosis posparto estándar de inmunoglobulina D (300 mcg) contiene suficientes anticuerpos D para prevenir la sensibilización de por lo menos 15 ml de glóbulos rojos fetales (GRF) D-positivos, o aproximadamente 30 ml de sangre fetal. En mujeres con hemorragia transplacentaria > 30 ml de sangre fetal, el riesgo de isoinmunización D desarrollada después de la dosis total posparto de inmunoglobulina D es de 30-35%. La incidencia de hemorragia materno-fetal > 30 ml es de 0.1-0.7% para todos los embarazos D-negativos, pero es de 1.7-2.5% después de partos vaginales o por cesárea complicados, y 4.5% después del alumbramiento de un mortinato.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ MUJERES NO SENSIBILIZADAS Se debe administrar 300ug de gammaglobulina anti-D a toda mujer Rh (-) con Coombs indirecto negativo en los siguientes casos:   A las 28 semanas de gestación y las 24 a 72 horas posparto, si el RN es Rh(+) con Coombs directo (-), independiente del grupo del niño. Si se omite la administración de la gammaglobulina 24 a72 horas posparto, puede aun administrarse hasta la 4 semana después del parto. Si presenta aborto o amenaza de aborto, un embarazo ectópico o mola hidatiforme. Si se le practica amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales o Cordocentesis, la dosis administrada debe repetirse cada vez que se efectué un muevo procedimiento. Si se produce una hemorragia transplacentaria masiva. Si se sospecha hemorragia tras-placentaria importante, realizar test de Kleihaer-betke para cuantificar hemorragia, administrar 300ug de inmunoglobulina anti-Rh por cada 30 ml de sangre fetal. Si existe hemorragia del segundo trimestre del embarazo, en caso de trauma, desprendimiento de placenta importante. Si la madre Rh (-), es accidentalmente transfundida con sangre Rh (+) debe administrársele al menos 300mcg de inmunoglobulina anti-RH por cada 30ml de sangre Rh (+), al día siguiente debe realizarse test de Coombs para verificar que se ha alcanzado un “exceso de anticuerpos”.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ MUJERES SENSIBILIZADAS Se realizará seguimiento semanal con Doppler fetal, valoración de la velocidad máxima en la ACM cada semana, hasta que se detecte anemia, o hasta el nacimiento a la semana 36, o mensual si no se dispone de Doppler fetal, o no existe el recurso de la amniocentesis.   Generalmente revela cuando el feto esta sufriendo hemólisis severa y una vez que se identifica el feto anémico, el paso siguiente es : Cordocentesis y transfusión endouterina.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ TRATAMIENTO FETAL Durante el embarazo Hay tres posibilidades de Tx de acuerdo con la cuatificicaciónde bilirrubina en líquido amniótico y su correlación con las SDG según el nomograma de Liley o de Quennam

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ INTERRUPCIÓN DEL EMBARAZO Pretende rescatar al feto de la acción de los anticuerpos maternos. Hay que tener en cuenta que estos fetos tienen diversos grados de afectación por lo que si se realiza inducción del parto se debe monitorizar continuamente. La extracción prematura debe valorarse con mucha cautela y en centros donde se cuente con un especialista en neonatología.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ TRANSFUSION INTRAUTERINA Tratamiento de la anemia hemolítica fetal severa, en fetos muy afectados, en que la prematuridad atenta contra su posibilidad de sobrevida y en aquellos fetos en donde este procedimiento es último recurso, y sin él morirían in útero antes de las 34 semanas   La transfusión puede ser intravascular por Cordocentesis, o por vía intraperitoneal. Se utiliza sangre tipo O negativo, pobre en leucocitos y negativa para una serie de marcadores infecciosos. La vía peritoneal, tiene su participación histórica antes de la Cordocentesis; en la actualidad solo se utiliza, cuando no es posible técnicamente la Cordocentesis, o se programa una transfusión combinada. No debe usarse en fetos hidrópicos, dado que la absorción de eritrocitos, se encuentra disminuida. El sitio de punción debe ser cercano al sitio de inserción del cordón umbilical, en este sitio el cordón presenta menor movilidad que es útil para controlar el sangrado.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ La cantidad de sangre a transfundir depende del peso y la edad gestacional del feto, con la finalidad de obtener un hematocrito alrededor del 40%. El hematocrito va a disminuir 1% cada día debido a la hemólisis de células positivas. Si el feto no esta severamente anémico en el momento de la transfusión inicial, las siguientes se deben realizar cada dos semanas. Si se encuentra severamente anémico o hidrópico se debe transfundir la mitad de la sangre necesaria para llevar el hematocrito a 40% y completar la transfusión 48 horas más tarde, para evitar descompensación cardiaca.   Después de la segunda transfusión se debe obtener una prueba de Kleihaer-Betke en una muestra de sangre fetal para evaluar la eritropoyesis. Si después de varias transfusiones el test se vuelve negativo, indica que la eritropoyesis fetal ha sido inhibida por las transfusiones y el intervalo entre las transfusiones, se puede alargar a 3-4 semanas. El embarazo se mantiene hasta las 34 – 35 semanas.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________ La mejoría con las transfusiones, es dramática, la V Max ACM se mejora inmediatamente después de la transfusión, el hídrops desaparece después de la segunda o tercera transfusión. Aproximadamente el 85% de los fetos sobreviven.   El principal problema neonatal es la persistencia de la inhibición eritropoyética que frecuentemente requiere transfusiones y administración de eritropoyetina, hasta que se reactive la función de la médula ósea. Manejos alternativos: El uso de altas dosis de gammaglobulina: 400mg/Kg/día, durante 5 días, en series de tratamiento repetidas cada 15 a 21 días ha permitido reducir el número de procedimientos invasivos. Es especialmente útil antes de la semana 20, y no debe utilizarse en fetos hidrópicos, ni después de las 28 semanas.

________________________________________ TRATAMIENTO ________________________________________

ENFASIS DE TRATAMIENTO ________________________________________ FINALIDAD DE LA APLICACION El bebe debe ser Rh (+) y su Coombs directo negativo y en la madre Coombs indirecto negativo. PROFILAXIS Realizar Gpo y Rh de toda mujer al inicio del control prenatal. No pinzar el cordón umbilical No practicar revisión de cavidad uterina de rutina Retirar coágulos y/o sangre de cavidad peritoneal en cesárea Aplicación de gammaglobulina EN TODA MUJER RH (-)

DUDAS….????