SINDROME DE CUSHING Dr. JUAN CARLOS AGÜERO ZAMORA Dr. JUAN CARLOS AGÜERO ZAMORA SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL CALDERON GUARDIA SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL CALDERON GUARDIA U.C.R. U.C.R.

El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides (GC) El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides (GC) de cualquier origen. de cualquier origen. La causa más frecuente es la iatrogénica La causa más frecuente es la iatrogénica Definición

ANTESEDENTES HISTORICOS: ANTESEDENTES HISTORICOS: En el año 1912 el Dr. Cushing describe por En el año 1912 el Dr. Cushing describe por primera vez el caso de una paciente con los rasgos clínicos típicos de este síndrome y que era portadora de un adenoma hipofisario cual le intervino quirúrgicamente.

ASPECTOS ESTADÍSTICOS: _La prevalencia de la enf. Cushing es de 40 casos por millón de habitantes. _ Mortalidad 4 veces mayor que población general en especial X causas vasculares. _La mujer tiene de 3 a 8 veces más afectación que el hombre. __La enfermedad ocurre especialmente en mujeres entre los25 y 45 años. __Los tumores productores de CRH explican < 1% _La mujer tiene de 3 a 8 veces más afectación que el hombre. __La enfermedad ocurre especialmente en mujeres entre los25 y 45 años. __Los tumores productores de CRH explican < 1%

Incidencia  Es desconocida, por demoras en el diagnóstico, aumento en el número de casos subclínicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.  Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año.  Adrenales 1 a 3 casos/millón/año.  Ectópicos 1 caso/millón/año.  En individuos con sindrome metabólico fue reportado en %.  Es más frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

Cuadros clínicos que pueden cursar con hipercortisolismo Sindrome de Cushing iatrogénico Sindrome de Cushing iatrogénico Pseudocushing Pseudocushing Cuadro clínico que puede semejar un verdadero SC endógeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece. Cuadro clínico que puede semejar un verdadero SC endógeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing  Alcoholismo  Obesidad  Depresión Hiperactivación del  Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotálamo-Hipófi-  Enfermedad crítica so - Adrenal  Stress  Gestación Aumento de CBG  Anticonceptivos orales

Clasificación del SC endógeno ACTH dependientes (70-75%): ACTH dependientes (70-75%):  Pituitario Microadenoma % Macroadenoma 6-15 % Macroadenoma 6-15 %  Sind. de secreción Ectópica de ACTH (secretor de ACTH/CRH/ambos) -Tumor de células pequeñas de pulmón -Carcinoide bronquial - Tímico -Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides -Tumores de los islotes pancreáticos -Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de ovario

ACTH ECTÓPICO __ +/- 15% de los Cushing espontáneos. __ +/- 50% vendrán de carcinomas bronquiales de células pequeñas. __En segundo lugar estarán los tumores carcinoides. __Finalmente otros tumores menos frecuentes ya mencionados. __En raros casos se demostró que la secreción ectópica correspondía a CRH.

Síndrome no dependiente de ACTH explica aproximadamente el 20% de los Cushing: _Adenomas +/- 10% _Carcinomas +/- 8% _ Hiperplasia micro nodular bilateral y la macro nodular son raras < 10% del total de casos no dependientes de ACTH.

ENFERMEDAD DE CUSHING __Condición resultante de la excesiva producción de ACTH a nivel hipoficiario __Explica 2/3 partes de los Cushing espontáneos __Se demostrará adenoma en el 50 a 80 % de los casos. __La mayoría serán microadenomas. __La Bx mostrará adenomas basófilos o cromófobos.

Diagnóstico Descartar Hipercortisolismo CRIBADO 1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU) 2- Test de Nugent con 1 mg dexa 11 pm DETECCION 3- Test de Liddle 2 mg.( 0.5 c/ 6 h) 4- Ritmo circadiano de cortisol 5-cortisol salival.

FASES DEL DIAGNÓSTICO CRIBADO: son pruebas sencillas que buscan detectar los casos que potencialmente pueden presentar Síndrome de Cushing. (cortisoluria 24 h, tes dexa 1 mg ) Hay que hacer 3 determinaciones para poder descartar el dx. Lo normal sería CORTISOL LIBRE URINARIO: Un valor 4 veces > al límite superior se considera diagnóstico. Hay que hacer 3 determinaciones para poder descartar el dx. Lo normal sería < 150 mcg/ 24 h ( X RIA) Y 40_ 50 mcg/24h ( X HPLC) _Cortisoluria puede aumentar hasta un 64% cuando la ingesta de líquidos es > a5 litros. Falsos positivos por fármacos como : fenofibrato, digoxina y carbamazepina si se utiliza el método HPLC.

Diagnóstico de cribado 1- CLU (RIA). Refleja la secreción integrada de cortisol 80 – 120 ug/24 hs VN: 80 – 120 ug/24 hs Sensibilidad % Especificidad 98 % Sensibilidad % Especificidad 98 % Falsos + (3.3 %) Falsos + (3.3 %) Falsos - (5.6%) Falsos - (5.6%) (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones ). Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones ).

__Supresión nocturna con 1mg de dexaxametasona: en el sujeto normal al darle 1 mg de dexametasona (día anterior 11 pm) al medirle la cortisolemia el día siguiente 8 am deberá suprimir a<de 1,8 mcg / dl.( También es cribado ) Medición de ACTH útil para discriminar ACTH dependiente de independiente. __ ACTH> 20 pg./ ml establece la ACTH dependencia. __ ACTH < a 10 pg./ ml es ACTH independiente. Ese espacio entre 10 y 20 es una zona de duda que se aclararía con test de CRH si ACTH aumenta tras inyección de CRH ello sugiere ACTH dependencia.

Diagnóstico de detección 3- Test de Liddle 2 mg 0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta 0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta VN: < 1.8 ug/dl VN: < 1.8 ug/dl Sensibilidad 98 % Especificidad %

Diagnóstico de detección Pérdida del ritmo circadiano A- Cortisol plasmático 23 hs B- Cortisol salival 23 hs: se considera(+) si el cortisol es > 4nmol/ l o 145 ng / dl

TEST CON 8mg DE DEXAMETASONA: TEST CON 8mg DE DEXAMETASONA: (Utilizado en ACTH dependientes) (Utilizado en ACTH dependientes) -Se le dan al paciente 8 mg de dexametasona a las 11 pm del día previo y a la siguiente mañana se le mide cortisolemia a las 8 am debiendo existir una supresión del 50 % para poder considerar positivo el test ; indicando así Cushing hipofisiario. -Se le dan al paciente 8 mg de dexametasona a las 11 pm del día previo y a la siguiente mañana se le mide cortisolemia a las 8 am debiendo existir una supresión del 50 % para poder considerar positivo el test ; indicando así Cushing hipofisiario.