Micosis Sistémicas y Antifúngicos Dr. Pablo E. Bonvehí Sección Infectología C.E.M.I.C. Julio 2010

Temario Micosis sistémicas y oportunistas Candidiasis Aspergilosis Criptococosis Histoplasmosis Paracoccidioidomicosis Coccidioidomicosis Drogas antifúngicas

Micosis Sistémicas Oportunistas Endémicas

Micosis Sistémicas Oportunistas Candidiasis Aspergilosis Criptococosis Histoplasmosis Mucormicosis Pneumocistosis Otros patógenos oportunistas: Fusarium, Penicillium, Sporotrix schenckii, Trichosporon, Malassezia furfur, Acremonium, Rhodotorula

Micosis Sistémicas Endémicas Histoplasmosis Paracoccidioidomicosis Coccidioidomicosis Otras: cromomicosis, esporotricosis, rinosporidiosis

Habitat natural: mucosas y semimucosas Candida spp: 80 especies Habitat natural: mucosas y semimucosas (80% individuos sanos > 1 especie)

IFI por Candida spp Definiciones Candidemia: Candida spp en hemocultivo Candidemia asociada a catéter Candidiasis diseminada aguda o sistémica: Compromiso hematógeno de mas de un órgano con formación de microabscesos Candidiasis diseminada crónica: Compromiso de hígado, bazo y otros órganos al salir de la neutropenia

Patogénesis de candidiasis Endógena (principal mecanismo): 1) Colonización o infección local 2) Deterioro de integridad de mucosa intestinal (isquemia, malnutrición, trauma, hipotensión, corticoides) 3) Penetración de seudohifas 4) Candidemia Exógena: Asociada a NPT Manos del personal (C. parapsilosis mas frecuente) C.krusei o lusitaneae no son flora endógena Candida spp sobrevive en sup. inanimadas hasta 1 hora

Factores de riesgo para candidiasis Antibioticoterapia múltiple o prolongada Cateter venoso central (Hickmann) Perforaciones gastrointestinales recurrentes, cirugía de pancreatitis aguda o esplenectomía Insuficiencia renal, hemodiálisis Candida spp aislada de otro sitio que no sea sangre Nutrición parenteral (induce atrofia mucosa gástrica por deficit de glutamina)

Factores de riesgo para candidiasis Uso de corticoides Quemados Uso de cateteres venosos centrales ARM Severidad de enfermedad de base Duración de internación

Candidemia asociada a catéter Incidencia: con nutrición parenteral: 1.5% - 2.5% sin nutrición parenteral: 1.2 % Diagnóstico: técnica de Maki: sin correlación con recuento Tratamiento: Remoción y tratamiento antifúngico: Anfotericina B 500 mg, Fluconazol 400 mg/d por 2 semanas

Candidiasis sistémica Presentación clínica Fiebre persistente a pesar de ATB en presencia de factores predisponentes Endoftalmitis (5% - 50%) Lesiones cutáneas (10%) Evolución: aguda: Fº,  TA, escalofríos,  FC,  FR, CID subaguda: fiebre lenta: deterioro progresivo con o sin fiebre

Candidiasis sistémica Diagnóstico Hemocultivos positivos: 50% Biopsia de lesiones (goldstandard) directo, cultivos, anatomía patológica

Candidiasis en pacientes OH Factores de riesgo Mucositis por regimen condicionante EICH Mis-match donante/receptor. Irradiación corporal total. Enf. de base: LMA, anemia aplásica. Infecciones virales: HSV, CMV. Neutropenia (nadir y duración). EICH crónica. Drogas: ciclofosfamida, vinblastina,fluorouracilo.

Candidiasis en pacientes OH Formas clínicas Oral o esofágica → menos frecuente desde uso de profilaxis con fluconazol o antifúngicos tópicos en tx autólogos. Formas invasivas: (pre-profilaxis con fluconazol) Mayoría alogeneicos Funguemia sin compromiso visceral → 45% Mortalidad → 39% Con compromiso visceral Mortalidad→ 88% Hemocultivos positivos → 50% de las formas con compromiso visceral SNC → lesiones pequeñas multifocales, no visibles en TAC, síntomas inespecíficos, mortalidad 80% - 100%. Meyer JD. Semin Oncol 1990;17:10-13 Hagenese ME. Clin Infect Dis 1994;19:402-408

Candidiasis en pacientes OH

Candidiasis: tratamiento La imposibilidad de poder establecer diagnóstico precoz de las infecciones fúngicas sigue siendo la limitante mas importante para el éxito del tratamiento La elección, dosis y duración del tratamiento antifúngico siguen siendo empíricos en la mayoría de los casos.

Candidiasis: tratamiento Un alto porcentaje de casos son tratados en base a manifestaciones clínicas y de examenes complementarios sin confirmación. Por el carácter subagudo de la mayoría de los casos, requiere tratamiento prolongado lo que aumenta el riesgo de toxicidad asociado al mismo.

Candidiasis tratamiento Todas las candidemias deben ser tratadas con antifúngicos. Ninguna candidemia debe ser considerada no relevante. Siempre identificar la Candida a nivel especie para la elección del agente más efectivo. Edwards, J. E. CID, 1997

Candidiasis sistémica Tratamiento I Empírico: Bases racionales: Alta mortalidad: 22% - 38% Tratamiento precoz reduce mortalidad: 78% a 40% iniciado dentro de las primeras 48hs Intensive Care Med 1997;23:23-30

Candidiasis sistémica Tratamiento II Empírico: Pacientes con síntomas y signos compatibles Sin respuesta a tto. antibiótico Aislamiento de Candida spp de esputo u orina Clin Infect Dis 1997;25:43-59

Candidiasis sistémica Tratamiento III Paciente con inestabilidad hemodinámica o NTP: Anfotericina B DC: 0.7 mg/kg/d EV Equinocandinas: Caspofungina: 70 mg EV dosis inicial y luego 50 mg cada 24 hs EV. Anidulafungina: 200 mg EV dosis inicial y luego 100 mg c/24 hs EV. Si hay disfunción renal, intolerancia a Anf B DC o co-administración de otros agentes nefrotóxicos: administrar formulaciones lipídicas de Anf B o EC Paciente sin inestabilidad hemodinámica o NTP: Fluconazol: 400 – 800 mg/día (6 a 12 mg/kg/d) vía oral o endovenosa en 1 sola dosis.

Candidiasis diseminada crónica Incidencia: 3% - 9% Clínica: Fº, anorexia,  peso y astenia, dolor abdominal luego de recuperar neutrófilos 50% hepato y esplenomegalia Aumento de fosfatasa alcalina Diagnóstico: TAC  90% sensibilidad Ecografía  75% Biopsia  dx. de certeza Microabscesos, granulomas Cultivos + < 50% Kontoyiannis D. Inf Dis Clin N Am, 2000 Masood A, Leuk Research, 2005

Candidiasis diseminada crónica Tratamiento Anfotericina B desoxicolato: 55% respuesta Anf. B + 5 Fluorocitosina: 64% Anf. B liposomal: 76% (pacientes graves) Fluconazol: buenos resultados (pacientes clínicamente estables) Caspofungina (posible utilidad) Duración: 3 – 6 meses y resolución o calcificación de lesiones radiológicas

Infección Urinaria por Candida spp 7% de las infecciones urinarias intrahospitalarias Sonda vesical  factor predisponente duración antibióticos HIC Diagnóstico  urocultivo (luego de cambiar o retirar sonda vesical) Tratamiento: corregir factor predisponente Siempre tratar en caso de: persistencia de síntomas neutropenia tx. renal

Bonvehí P. “Diagnóstico y tratamiento de las infecciones fúngicas en terapia intensiva” 2008 100 algoritmos de manejo en situaciones  críticas”  ( las primeras 6 hs). Sociedad Argentina de Terapia Intensiva

Candida spp No todas las especies son iguales en la respuesta a antifúngicos

CEMIC Incidencia de candidemias por Candida albicans y especies de Candida no-albicans AÑO Nº EPISODIOS C.albicans Candida spp. C.parapsilosis C.tropicalis Otras(1) Total 1997 2 1 - 1998 6 3 5 1999 4 2000 12 8 2001 7 2002 10 2003 14 11 2004 63 18 19 15 46 (1) C.glabrata, C.krusei, C.guilliermondii, C.haemulonii, Candida spp

CEMIC Actividad antifúngica de fluconazol, itraconazol y anfotericina B frente a Candida spp (n=56) CIM 50 (mg/L) CIM 90 RANGO S(1) (%) R(1) S-DD(1) Fluconazol 0.5 4 0.125-64 96.4 1.8 Itraconazol 0.06 0.25 0.03-0.5 87.5 - 12.5 Anfotericina B 1 0.125-2 3.5 S: sensible, R: resistente, S-DD: sensible dependiendo de la dosis (1) Para fluconazol, e itraconazol se consideraron los puntos de corte de NCCLS, ( FZ: S: ≤8 mg/L, R: ≥ 64 mg/L, S-DD: 16-32 mgL; IZ: S: ≤ 12 mg/L, R: ≥ 1 mg/L, S-DD:0.25-0.5 mg/L) Para anfotericina B se utilizó el punto de corte propuesto por Nguyen (R > 1 mg/L).

Aspergilosis

Aspergilosis Aspergillus fumigatus, flavus, niger Habitat: medio ambiente Vía inhalatoria Formas clínicas: Pulmonar: Broncopulmonar alérgica (BA) Intracavitaria (IC) Invasiva (IV) Extrapulmonar: (EP) Rinosinusal, cerebral, etc

Aspergilosis Diagnóstico: Exámen microscópico directo + cultivo + exámen histopatológico BA: esputo, serología (CIE, ID, FdeC), eosinofilia, aumento de IgE, prueba cutánea inmediata y tardía positivas IC: esputo, BAL, serología, RxTx, TAC IV: esputo (S:32% - 100%), serología NO, TAC, BAL, biopsia pulmonar, detección de galactomananos en suero

Aspergilosis Tratamiento: BA: corticoides IC: cirugía, Anf.B, Itraconazol IV: Anf.B altas dosis, Anf.B liposomales, Caspofungina, Voriconazol EP: Invasiva: Anf. B, cirugía Rinosinusal alérgica: corticoides +/- itraconazol

Criptococosis

Criptococosis Principal causa de meningitis en HIV+ Criptococcus neoformans se encuentra en MF de palomas y tierra Alta tasa de recaídas En HIV+ se observa habitualmente en pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 200/mm3 Se puede observar en otros HIC (defícit de inmunidad celular como trasplantados) y en huéspedes normales

Criptococosis Forma de presentación: Fiebre Cefaleas Malestar general Signos meníngeos Convulsiones Deficits focales Enf. Fuera del SNC: Neumonía, funguemia, compromisio cutáneo, próstata

Criptococosis Diagnóstico: Sospecha clínica Punción Lumbar Medición de la presión de apertura LCR: fisico quimico (glucosa baja, aumento de proteínas y células) micologico : directo (tinta china) y cultivo Detección de antigeno polisacarido capsular (aglutinacion de latex) Otros: hemocultivos, detección Ag en suero

Criptococosis Factores pronósticos: Tratamiento: Alteración del estado de conciencia TAC anormal Cultivos positivos extrameníngeos Títulos de Ag elevados en LCR y suero Tinta china positiva Tratamiento: Anfotericina B Anfotericina B inicial y luego Fluconazol Fluconazol Profilaxis secundaria: Fluconazol en HIV +

Histoplasmosis

Histoplasmosis Histoplasma capsulatum Habitat: suelo áreas húmedas y templadas Vía respiratoria Presentación clínica: Pulmonar aguda (PA) Pulmonar crónica (PC) Diseminada aguda (DA) Diseminada crónica (DC)

Histoplasmosis Diagnóstico: Exámen microscópico con Giemsa Histopatología: granulomas con tinciones de PAS, Gridley y Gomori Cultivos a 28° y 37° PA: antec, RxTx, serología (FC,ID) PC: RxTx, esputo (+60%), serología DA: URGENCIA, exámen microscópico y biopsia de lesiones, hemocultivos, medulocultivos, ganglios, piel, etc., serología NO PC: escarificación o biopsia de lesiones, serología

Histoplasmosis Tratamiento: PA: no tto. o Itraconazol o Anf. B PC: Anf. B, Itraconazol (200 – 400 mg/d) x 6 a 12 meses DA: Anf. B, Itraconazol (400 mg/d) x 3 meses, luego supresivo en HIV DC: igual a pulmonar crónica

Micosis Sistémicas Endémicas

Micosis Sistémicas Endémicas Hongos dimórficos en fase filamentosa Areas geográficas específicas Forma de infección: inhalatoria Diseminación: hematógena Primoinfección: asintomática o sintomática Enfermedad: hongo en fase levaduriforme

Paracoccidiodomicosis

Paracoccidiodomicosis Paracoccidioides brasiliensis Area endémica: sur de Brasil, Paraguay, Venezuela, Colombia y Noreste de la Rep. Argentina Formas clínicas: Pulmonar aguda (rara) Diseminada aguda (infanto juvenil o hepatoesplenoganglionar) Crónica: compromiso pulmonar y mucocutáneo (adultos)

Paracoccidiodomicosis Diagnóstico: Exámen microscópico y cultivo Serología (CIE e ID) Anatomía patológica

Paracoccidiodomicosis Tratamiento: Anfotericina B Ketoconazol Itraconazol Trimetroprima-sulfametoxazol

Coccidiodomicosis

Coccidiodomicosis Coccidioides immitis Area endémica: zonas áridas (Cuyo en Argentina, costa oeste de USA) Formas clínicas: Pulmonar aguda Pulmonar crónica benigna Diseminada Diagnóstico: Exámen microscópico y cultivo Serología (ID y CIE) Anatomía patológica Tratamiento: Anfotericina B, Itraconazol y Fluconazol

Drogas Antifúngicas

Tratamiento Antifúngico Síntesis de la pared celular: Equinocandinas Pneumocandinas Función de membrana: Polienos Anfotericina B Nistatina Sínteis de ergoesterol: Azólicos Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Nuevos triazólicos (Posaconazol, Ravuconazol)

Anfotericina B desoxicolato Producida por Streptomyces nodosus Mec. de acción: unión a ergosterol de membrana celular fúngica, aumento de permeabilidad de K, pérdida de viabilidad celular Antifúngico de mayor espectro (no activo frente a C.lusitaneae) Limitaciones: administración EV, toxicidad aguda y a largo plazo Farmacocinética: poco conocida unión a proteínas 95% almacenamiento hepático liberación lenta a plasma excreción biliar y renal poco pasaje a LCR y humor acuoso

Anfotericina B Efectos adversos Asociados a infusión: fiebre nauseas vómitos disnea Asociados a dosis acumulada: insuficiencia renal (por ↑ de R vascular renal,  con precarga de SS o pentoxifilina) acidosis tubular renal hipokalemia anemia normocítica normocrómica flebitis

Liposomas Bicapa de fosfolípidos de una o varias capas Porción hidrofílica e hidrofóbica Anfotericina B en bicapa Suero: HDL remueve bicapa Opsoninas presentan liposomas a SRE, liposomas destruidos por fosfolipasas liberan Anfotericina B Cuanto mas pequeños mayor vida media Se concentran en SRE

Tratamiento con anfotericinas liposomales - Indicaciones Pacientes que no responden a Anf B desoxicolato (AnfBd). Nefrotoxicidad por AnfBd. Pacientes con nefrotoxicidad previa que requieren AnfB. Pacientes que reciben otras drogas nefrotóxicas y requieren altas dosis de AnfB. Tratamiento empírico de pacientes NTP febriles que no responden a tratamiento antibiótico.

Anfotericina B combinadas con lípidos: características Permiten administrar dosis mas elevadas (3 a 5 mg/kg) Menos efectos adversos durante la infusión y a largo plazo Problema: costos Anfotericina B Tipos Anfotericina B dispersión coloidal (ABCD) AnfB + Colesteril sulfato (1:1) Estructura tipo disco, no verdadero liposoma Mayor tasa de reacciones durante la infusión Anfotericina B en complejo lipídico (ABLC) Dos fosfolípidos (DMPC y DMPG) Compuesto de gran tamaño (> 100 nm) Primera AnfB con lípidos desarrollada

Anfotericina B liposomal Pequeñas vesículas unilamelares (< 10 nm) Bicapa de fosfolípidos

Fluconazol Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación de C14, (-) biosíntesis de ergosterol Administración: oral o EV Farmacocinética: absorción:  concentraciones luego de administración oral o EV biodisponibilidad: > 80% distribución:  concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a 100% de concentraciones plasmáticas) eliminación: renal (filtración glomerular): 80%

Itraconazol Mec.de acción: inhibición de 14  demetilación de lanosterol por unión a citocromo P-450 y disminución de ergosterol de membrana fúngica Administración oral: suspensión oral (en ayunas) o cápsulas (absorción  con comidas). Se deben dosar niveles séricos que aseguren una concentración > a 0.5 µg/mL Metabolismo hepático (CYP 3A4) , eliminación en materia fecal Con clearance  10 ml/min o en diálisis  1/2 dosis Dosis: variable, entre 100 y 400 mg/día (caps) o 2.5 mg/kg c/12 hs (susp).

Voriconazol Estructura similar a Fluconazol, mas potente, mayor espectro (Aspergillus, otros hongos filamentosos como Fusarium spp, levaduras incluyendo Candida no albicans, NO Zygomycetes) Administración oral y endovenosa Metabolizado por enzima CYP450 Vía EV, contiene ciclodextrina que es eliminada por riñón (NO con ClCr < 50ml/min) Vía oral segura en falla renal Alteraciones visuales transitorias en 30% (cambio en colores, fotofobia).

Posaconazol Amplio espectro de actividad (incluyendo Zygomycetes). Administración oral (200 mg cada 8 hs) con alimentos. No hay formulación EV. No requiere ajuste con función renal. Aprobado para profilaxis de IFI por Aspergillus y Candida en > 13 años en pacientes HIC (TCPP, EICH, OH con NTP prolongada). Ullmann AJ. ICAAC 2005

Azólicos - Interacciones Debido al metabolismo hepático de este grupo de drogas se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas. Drogas con potencial interacción: astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina, pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, alcaloides de la vinca, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona

Candinas Lipopéptidos cíclicos inhibidores no competitivos de la (1,3) -D-sintetasa (produce polímero de glucano de pared celular) Dos grupos: Equinocandinas Pneumocandinas

Equinocandinas - Caspofungina Inhibidor de la síntesis de glucanos (interfiere con la síntesis de la pared celular) Puntos de corte propuestos para Candida spp: Concentración inhibitoria mínima: < 1 microg/mL. Volumen de distribución: 9.67 L. Unión a proteínas: 97%. Vida media plasmática: 9 a 11 hs . Metabolismo: hepático se transforma en metabolitos inactivos. Ajuste de dosis: en pacientes con falla hepática moderada (Child-Pugh score 7-9) Efectos adversos: fiebre, reacciones asociadas a la infusión, cefalea, nauseas, aumento de transaminasas y reacciones tipo histamina. Dosis recomendadas en adultos: 70 mg IV (día 1) seguido de 50 mg/d (duración variable de acuerdo a enfermedad de base y respuesta) Espectro: Candida incluyendo cepas R a azólicos (fungicida) y Aspergillus (fungostático). No activa frente a: Zygomycetes, Fusarium, Criptocococcus.

Anidulafungina Metabolismo lento. No metabolizado por hígado o riñón. Interacción con otras drogas? Similar eficacia en esofagitis candidiásica comparada con fluconazol. No inferior a Fluconazol en tratamiento de candidiasis invasiva. Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75 Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97 Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82

Micafungina Efectivo en esofagitis por Candida en HIV + (doble ciego vs fluco). Efectivo en aspergilosis o candidiasis de reciente dx o refractarias (estudios no ciegos). Administración EV cada 24 hs. Dosis: 50 mg (C.albicans), 100 mg (Candida no albicans). Mejores resultados que FLU en profilaxis en TCPP. EA: diarrea, hiperbilirrubinemia, nauseas. Aprobada (FDA) para esofagitis por Candida (150 mg) y profilaxis en NTP (50 mg). Jarvis B. Drugs 2004;64:969-82 Chandrasekar PH. Clin Infect Dis 2006;42:1171-8

Muchas gracias