Bolilla 6: Metabolismo de las proteínas Digestión y absorción de proteínas. Degradación de proteínas y eliminación de nitrógeno. Metabolismo de los aminoácidos a nivel tisular. Degradación de los aminoácidos a glucosa y lípidos. Biosíntesis de aminoácidos no esenciales. Enfermedad metabólica y manejo dietario.

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoácidos La primera etapa en la degradación de los aminoácidos comprende la eliminación del nitrógeno. Esto generalmente se realiza por reacciones de transaminación y en menor medida por reacciones de desaminación. El nitrógeno, una vez removido, entra en la reserva metabólica general y dependiendo de las necesidades de la célula, puede ser utilizado de nuevo para procesos anabólicos (ej., síntesis proteica) O si está en exceso, convertido en urea y excretado como tal.

UTILIZACION ORIGEN AMINOACIDOS Absorción en intestino Síntesis de proteínas Síntesis de Compuestos no nitrogenados Degradación de proteínas AMINOACIDOS Síntesis de aminoácidos Urea NH3 Producción de Energía glucosa a - cetoácidos Cuerpos cetónicos

Clasificación de los aminoácidos de acuerdo al destino de sus esqueletos carbonados Aminoácidos Glucogénicos: Los esqueletos carbonados pueden utilizarse para la síntesis de glucosa (aa. no esenciales) Aminoácidos Cetogénicos: Los esqueletos carbonados pueden ser convertidos en cuerpos cetónicos (Leucina y Lisina) Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos: Fenilalanina, Tirosina, Isoleucina y Triptofano

GLUCOGÉNICOS Los que forman: # piruvato # intermediarios del ciclo de Krebs.

acetil-CoA o aceto-acetato CETOGÉNICOS Son los que generan: acetil-CoA o aceto-acetato

Rutas de entrada de los esqueletos de los aminoácidos Alanina Cisteína Serina Treonina Glicina Rutas de entrada de los esqueletos de los aminoácidos

COFACTORES UTILIZADOS EN REACCIONES DE DEGRADACION DE ESQUELETOS CARBONADOS TETRAHIDROFOLATO (FH4): Transferencia de unidades de un carbono (metilo, formilo, metileno, etc.) S-ADENOSILMETIONINA (SAM): Transferencia de metilos. TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4): Transportador de electrones

AMINOACIDOS QUE FORMAN PIRUVATO TREONINA Treonina aldolasa TRIPTOFANO ACETALDEHIDO GLICINA ACETO ACETIL CoA N5N10-Met FH4 Serina hidroxi metil transferasa PPL FH4 SERINA PPL ALANINA Serina deshidratasa PPL CISTEINA ALT ó GPT 2 pasos PIRUVATO Oxidación y transaminación Gluconeogénesis ACETIL-CoA PDH

AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN a-CETOGLUTARATO Arginina Prolina H2O Urea Oxidasa Arginasa aminotransferasa g-semialdehído Glutámico Ornitina Glu-semialdheído deshidrogenasa FH4 N5FormiminoFH4 NH4+ Glutaminasa Glutamato Glutamina Histidina Glutamato deshidrogenasa 4 pasos a-cetoglutarato

AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN SUCCINIL- CoA Metionina Homocisteína 3 pasos Serina PPL Treonina deshidratasa Cisteína PPL a-Cetobutirato Treonina a-cetoácido deshidrogenasa NH3 + H2O CO2 CO2 CO2 Isoleucina Propionil-CoA Valina 6 pasos 7 pasos Metilmalonil-CoA Acetil-CoA B12 Mutasa Succinil-CoA

AMINOACIDOS QUE SE CONVIERTEN EN SUCCINIL- CoA Treonina Metionina a-cetobutirato Valina Isoleucina Propionil-CoA Metil malonil-Co A Succinil-CoA

AMINOACIDO QUE RINDEN OXALACETATO ASPARRAGINA H2O Asparraginasa NH4+ GOT PPL ASPARTATO OXALACETATO a-cetoglutarato Glutamato

AMINOACIDOS QUE RINDEN ACETOACETIL-CoA Fenilalanina Lisina Triptofano Alanina Tirosina Fumarato Leucina Glutaril-CoA ACETOACETATO Acetil-CoA ACETOACETIL-CoA Acetil-CoA

DEGRADACION DE AMINOACIDOS RAMIFICADOS EN TEJIDOS EXTRAHEPATICOS Aminoácido ramificado aminotransferasa Esta degradación tiene lugar en riñón, músculo, corazón y tejido adiposo. Hígado no posee la aminotransferasa específica Transaminación a-cetoácido deshidrogenasa a-cetoácidos  derivados de acil-CoA

Catabolismo de los Aminoácidos aromáticos Reacción de la Fenilalanina Hidroxilasa Tirosina Dihidro pterina reductasa

REACCION DE TRANSAMINACION DE FENILALANINA Segunda ruta del metabolismo de fenilalanina, muy poco utilizada: FENILCETONURIA. PPL Fenilalanina + Piruvato Fenilpiruvato + Alanina aminotransferasa Fenilpiruvato CO2 O= Fenilacetato Fenilactato Fenilcetonuria

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL RECIEN NACIDO IRRITABILIDAD, ATAQUES EPILÉPTICOS Y VÓMITOS. MANIFESTACIONES EN LA PIEL: ECZEMA GENERALIZADO, DISMUNICIÓN DE LA PIGMENTACIÓN DE LA PIEL. LOS BEBÉS GENERALMENTE TIENEN UN OLOR CARACTERÍSTICO A RATÓN DEBIDO A LA PRESENCIA DE ÁCIDO FENILACÉTICO EN ORINA Y SUDOR. PRESENTAN MICROCEFALIA Y RETRASO EN EL DESARROLLO, CON DESCALCIFICACIÓN DE LOS HUESOS LARGOS. CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS MIELINIZACIÓN INCOMPLETA, FENILALANINA ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA.

CAUSAS DE LA DISFUNCIÓN CEREBRAL DISMINUCIÓN DE SEROTONINA EN CEREBRO DISMINUCIÓN DE LAS AMINAS BIOGENAS, POR DISMINUCIÓN DE SU PRECURSOR: TIROSINA DISMINUCIÓN DE SEROTONINA EN CEREBRO LOS METABOLITOS SECUNDARIOS INHIBEN A LA GLUTÁMICO DESCARBOXILASA DISMINUYENDO LA CONCENTRACIÓN DE GABA Y DOPA DESCARBOXILASA CAYENDO LOS NIVELES DE ADRENALINA, NORADRENALINA Y DOPAMINA EL PROCESO DE MIELINIZACIÓN SE ALTERA POR MODIFICACIONES EN LA RELACIÓN DE SULFÁTIDOS Y CEREBRÓSIDOS DE LA MIELINA. EL ÁCIDO GAMMA-AMINOBUTÍRICO (GABA) ES EL PRINCIPAL NEUROTRANSMISOR INHIBITORIO CEREBRAL, DERIVA DEL ÁCIDO GLUTÁMICO

Si el trastorno se detecta a tiempo puede evitarse el daño cerebral administrando una dieta con bajo contenido de fenilalanina y abundante contenido en tirosina. Es común encontrar alimentos que alertan sobre el no consumo para fenilcetonúricos, por ejemplo, los que contienen como edulcorante el ASPARTAMO, un dipéptido de fenilalanina y aspartato que cuando se hidroliza en el tracto digestivo libera fenilalanina.

DEGRADACION DE TIROSINA TIROSINEMIA - ALCAPTONURIA Homogentisato 1,2-dioxigenasa Tirosina * Tirosina aminotransferasa Maleilacetoacetato P-Hidroxifenilpiruvato Fumarilacetoacetato * Dioxigenasa Homogentisato

DESÓRDENES DEL METABOLISMO DE TIROSINA PRECURSOR DE: HORMONAS TIROIDEAS – CATECOLAMINAS – MELANINA CLASIFICACIÓN 1- TIROSINEMIA TIPO OREGON  DEFIC. DE TIROSINA AMINOTRANSFERASA 2- TIROSINEMIA HEREDITARIA  NEONATAL HEPATORENAL CONGÉNITA  DEFIC. DE P-OH-FENILPIRÚVICO OXIDASA 3- TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RN

ALCAPTONURIA 1859: SE OBSERVA QUE LA ORINA DE LOS ENFERMOS SE PONIA OSCURA CUANDO SE DEJABA AL AIRE SE LLAMA A LA SUSTANCIA : ALCAPTÓN (AVIDEZ POR EL OXÍGENO EN MEDIO ALCALINO) Y FINALMENTE SE IDENTIFICA COMO 2,5-DI-OH FENILACÉTICO  ÁC. HOMOGENTÍSICO LA ENZIMA DEFICIENTE ES : HOMOGENTÍSICO OXIDASA

ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MANIFESTACIONES CLÍNICAS: AGUDEZA VISUAL – FOTOFOBIA –NISTAGMUS 1- TIROSINASA (-) 2- TIROSINASA (+) 3- SÍNDROME DE HERMANSKY- PUDLAK 4- SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI 5- SÍNDROME DE CROSS 6- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MARRÓN 7- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO BERMEJO 8- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO AD 9- ALBINISMO NEGRO SENSONEURAL 10- ALBINISMO MUTANTE AMARILLO

Descarboxilación de aminoácidos Microorganismos del intestino y ciertas bacterias presentes en productos de fermentación, poseen enzimas que catalizan la descarboxilación de aminoácidos. Estas reacciones dan lugar a la formación de POLIAMINAS con gran actividad fisiológica denominadas en general “AMINAS BIÓGENAS”. Este tipo de proceso forma parte de la putrefacción de proteínas por acción de enzimas bacterianas. Por ejemplo a partir de lisina se obtiene cadaverina y a partir de ornitina se obtiene putrescina. Estos compuestos sirven de marcadores para medir la calidad de la carne y de su estado de conservación. En tejidos animales también existen enzimas que catalizan este tipo de reacciones y las aminas biógenas formadas por este mecanismo son sustancias de importancia funcional. Por ej.: histamina, serotonina, triptamina y dopamina.

Mecanismos generales de la descarboxilación lisina cadaverina ornitina putrescina histidina histamina tirosina tiramina triptófano triptamina ácido glutámico amino-butírico Las poliaminas: espermidina y espermina, se forman a partir de putrescina

REACCIONES DE DESCARBOXILACION HISTIDINA HISTAMINA PA HCl TIROSINA TIRAMINA VC TRIPTOFANO PPL SEROTONINA VC GLUTAMATO GABA (-) SN (-) SN DOPAMINA DOPA

FUNCIONES PRECURSORAS DE LOS AMINOACIDOS GLICINA  Purinas, Hemo, Glutatión SERINA  Derivados de folato, esfingosina. METIONINA  SAM GLUTAMINA y GLUTAMATO  GABA FENILALANINA y TIROSINA  Catecolaminas TIROSINA  Tiramina, Melanina, Hormonas tiroideas. TRIPTOFANO  Serotonina, Triptamina, Melatonina, Acido nicotínico. ARGININA  Oxido Nítrico SERINA Y METIONINA Acetilcolina HISTIDINA  Histamina. ARGININA, GLICINA Y METIONINA  Creatina

FUNCIONES PRECURSORAS DE LOS AMINOÁCIDOS Las monoaminas constituyen el grupo principal de NEUROTRANSMISORES del sistema nervioso (SN). La característica diferencial de estas sustancias es la presencia de un grupo amino (-NH2), por lo que también se denominan AMINAS BIÓGENAS. Proceden de aminoácidos precursores definiendo así dos grupos: LAS CATECOLAMINAS, derivadas de la tirosina y LAS INDOLAMINAS, que derivan del triptófano. Las catecolaminas incluyen a la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. Las indolaminas son la serotonina y la melatonina. La serotonina se sintetiza a partir del triptófano.

REACCION DE BIOSINTESIS DE OXIDO NITRICO NOS NO: (+) Guanilciclasa GMPc: Vasodilatación NO: Molécula señalizadora 5 segundos de vida media

REACCION DE SINTESIS DE CREATINA FOSFATO Arginina Glicina Ornitina Creatina Creatina quinasa Guanidinoacetato S-Adenosil metionina (SAM) S-Adenosin homocisteína Creatina fosfato Producida en el hígado y almacenada en la fibra muscular. Es la combinación de 3 aminoácidos: glicina, arginina y metionina. Esta combinación es la responsable de producir ATP

AMINOACIDOS ESENCIALES ARGININA* HISTIDINA* ISOLEUCINA LEUCINA LISINA METIONINA FENILALANINA TREONINA TRIPTOFANO VALINA AMINOACIDOS NO ESENCIALES ALANINA ASPARRAGINA ASPARTATO CISTEINA GLUTAMATO GLUTAMINA GLICINA PROLINA SERINA TIROSINA

BIOSINTESIS DE AMINOACIDOS Los mamíferos sintetizan los aminoácidos no esenciales. El esqueleto carbonado de la mayoría de los aminoácidos proceden de: Glicerato-3-fosfato, piruvato, a-cetoglutarato ó oxalacetato. Varios aminoácidos se obtienen por reacciones de transaminación. En varias reacciones de síntesis, se utilizan como dadores de equivalentes de reducción NADPH ó NADH y como dadores de carbono derivados de Folato ó SAM. Se gasta energía metabólica del ATP

Reacciones en las que interviene amoníaco NH3 a-cetoglu- tarato CO2 Glutamato Aspartato Carbamil fosfato Asparragina Glutamato Glutamina Purinas, amino azúcares, triptofano, histidina, etc. Arginina Pirimidinas Urea Otros aminoácidos

BIOSINTESIS DE AMINOÁCIDOS NO ESENCIALES ASPARTATO, GLUTAMATO Y ALANINA PIRUVATO ALANINA (GPT) OXALACETATO ASPARTATO (GOT) a-CETOGLUTARATO GLUTAMATO (GDH)

BIOSINTESIS DE SERINA y GLICINA GLICERATO-3-P NAD+ Deshidrogenasa NADH + H+ 3-P-OH-PIRUVATO GLU Transaminasa a-KGLU Serina hidroximetil transferasa 3-P-SERINA H2O Fosfatasa N5N6-Met FH4 Pi FH4 GLICINA SERINA

PRECURSORES PARA LA BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS ESENCIALES Molécula Precursora Aminoácidos   Ribosa-5 fosfato Histidina Eritrosa 4-Fosfato Fenilalanina Triptofano Piruvato Valina Leucina Oxalacetato (Aspartato) Metionina Treonina Lisina Isoleucina a-Cetoglutarato (Glutamato) Arginina

AMINOACIDURIAS POR ALTERACIÓN DEL TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA AMINOACIDURIAS RENALES SE HAN ESTABLECIDO 5 TIPOS DE SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS ESPECÍFICOS DE GRUPO, A NIVEL DE RIÑÓN: 1- AAC. DICARBOXÍLICOS 2- AAC. DIBÁSICOS 3- AAC. ALIFÁTICOS Y AROMÁTICOS NEUTROS 4- IMINOÁCIDOS Y GLICINA 5- b- AMINOÁCIDOS ALGUNOS DE ESTOS MECANISMOS TB OPERAN EN INTESTINO