Caso flash: Adalimumab en el tratamiento de la Enfermedad de Crohn Foro Gastroenterología Caso flash: Adalimumab en el tratamiento de la Enfermedad de Crohn Buenas noches. Vamos a hablar del papel actual del tratamiento con adalimumab en la enfermedad de Crohn. Dra Mónica Peñate Bolaños Servicio de Digestivo Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

Como todos sabemos en la EII el daño tisular es consecuencia de una respuesta inflamatoria descontrolada por disregulación de la respuesta inmune del huésped frente a antígenos de la flora bacteriana residente. Concretamente en la enfermedad de Crohn predomina un perfil de citocinas TH1 que producen el IFN gamma y el TNFalfa que son mediadores esenciales de la inflamación. Por tanto el bloqueo del TNF alfa se ha convertido en uno de los objetivos terapeúticos del tratamiento en la EC El tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) ha avanzado mucho los últimos años con la introducción de los fármacos biológicos produciéndose una modificación de su historia natural El tratamiento de la EC está en contínuo avance existiendo una antes y un después de la introducción del tratamiento con fármacos biológicos (modificación de la historia natural de la enfermedad perianal) Esquema de la cascada inflamatoria Tras verse que el TNF-alfa en una citocina clave en la patogénesis de la enfermedad de Crohn El tratamiento con fármacos antiTNF- (terapias biológicas) han modificado la historia natural de la enfermedad de Crohn

Indicación probada en EC con patrón inflamatorio(1) y fistulizante (2) y en el mantenimiento de la remisión En los ensayos clínicos publicados 17-21% de los pacientes (1,3,4) y por encima del 60% en series abiertas desarrollan anticuerpos contra el mismo (ATI) Así aparece el primer fármaco biológico antitnfalfa, el infliximab para el tto de la EC (desde cuando aprobado con esta indicación???) Es un anticuerpo creado genéticamente que contiene un 25% de sequencias murinas en su región variable y un 75% es humano (1)Targan SR et al N Engl J Med 1997; 337:1029-35 (2)Present DH et al N Engl J Med 1999; 340:1398-1405 (3)Hanauer SB et al Lancet 2002; 359:1541-9 (4)Sands BE et al Gastroenterology2002; 122:A671 (5) Baert F et al N Engl J Med 2003;348:601-608

Indicación probada en EC con patrón inflamatorio(1) y fistulizante (2) y en el mantenimiento de la remisión Infusión intravenosa durante ….en hospital de día Surge la pregunta ???? Que hacemos con los pacientes que han hecho reacción de hipersensibilidad al infliximab aún habiendo respondido previamente Que hacer con los pacientes que habiendo respondido inicialmente han perdido la respuesta con el paso del tiempo Aparición de un nuevo biológico en el tratamiento de la enfermedad de Crohn el Adalimumab totalmente humanizado (1)Targan SR et al N Engl J Med 1997; 337:1029-35 (2)Present DH et al N Engl J Med 1999; 340:1398-1405 (3)Hanauer SB et al Lancet 2002; 359:1541-9 (4)Sands BE et al Gastroenterology2002; 122:A671 (5) Baert F et al N Engl J Med 2003;348:601-608

Reacción de hipersensibilidad inmediata y retardada Indicación probada en EC con patrón inflamatorio(1) y fistulizante (2) y en el mantenimiento de la remisión En los ensayos clínicos publicados 17-21% de los pacientes (1,3,4) y por encima del 60% en series abiertas desarrollan anticuerpos contra el mismo (ATI) ATI Reacción de hipersensibilidad inmediata y retardada Pérdida de eficacia Ç necesitando una mayor frecuencia de administración para el mantenimiento de la respuesta y el uso concomitante de inmunomoduladores (5) Surge la pregunta ???? Que hacemos con los pacientes que han hecho reacción de hipersensibilidad al infliximab aún habiendo respondido previamente Que hacer con los pacientes que habiendo respondido inicialmente han perdido la respuesta con el paso del tiempo Aparición de un nuevo biológico en el tratamiento de la enfermedad de Crohn el Adalimumab totalmente humanizado (1)Targan SR et al N Engl J Med 1997; 337:1029-35 (2)Present DH et al N Engl J Med 1999; 340:1398-1405 (3)Hanauer SB et al Lancet 2002; 359:1541-9 (4)Sands BE et al Gastroenterology2002; 122:A671 (5) Baert F et al N Engl J Med 2003;348:601-608

Anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante totalmente humanizado con una alta afinidad por el TNF alfa (6) con una alta afinidad por el TNF alfa y neutraliza su actividad bloqueando la interacción entre la citocina y sus receptores de superficie celular Ventajas: administración SC en el domicilio por el propio paciente La gran pregunta era si sería útil en los pacientes donde el infliximab había perdido eficacia y por otro lado si sería seguro en aquellos en que se había producido reacción de hipersensibilidad. Similar mecanismo de acción que el infliximab avalado por los estudios en artritis reumatoide (6) Bain B et al Nature reviews. Drug discov 2003; 2: 693-4

Recomendaciones de uso con el grado de evidencia actual Revisión de la literatura del papel del adalimumab en el tratamiento de la EC Recomendaciones de uso con el grado de evidencia actual hasta el momento

Eur J Gastroenterol Hepatol 16:627–630; 2004 Se empieza a ver la efectividad del adalimumab en el tratamiento de pacientes concretos, comunicandose dos casos …….publicados en 2004 Con periodos de seguimiento corto de tres meses Am J Gastroenterol October, suppl.2004

Reacción alérgica a infliximab Autores Tipo n Indicación Dosis Seguimiento Resultados Youdim et al Inflam bowel dis 2004 Prospectivo No controlado 7 Reacción alérgica a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 8 semanas 83% disminución indice 1 disminución drenaje Sandbord WJ et al Am J Gastroenterol 2004 Prospectivo No controlado Fase II 24 Pérdida de respuesta o intolerancia a infliximab (20) 80 mg inicial 40 mg/2sem 40 mg/sem (sem4) (19) 12 semanas Remisión 29% (5) Respuesta 59% (10) No respuesta Konstantinos A et al Am J Gastroenterol 2005 Retrospectivo 13 (15) Pérdida de respuesta a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 80 mg/2sem (3) 80 mg/sem (2) 120mg/2sem (1) 6 meses Respuesta completa 7 (54%) Respuesta parcial 4 (31%) No respuesta 2 (15%) Media: 5 semanas Existen cuatro estudios Tres no controlados y uno sí Hanauer SB et al Gastroenterology 2004 Prospectivo Controlado Doble ciego 299 Naive Inflamatorio 40/20 80/40 160/80 4 semanas Remisión Respuesta Calidad de vida

Autores Tipo n Indicación Dosis Seguimiento Resultados Youdim et al Inflam bowel dis 2004 Prospectivo No controlado 7 Reacción alérgica a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 8 semanas 5/6 disminución indice 1 disminución drenaje Sandbord WJ et al Am J Gastroenterol 2004 Prospectivo No controlado Fase II 24 Pérdida de respuesta o intolerancia a infliximab (20) 80 mg inicial 40 mg/2sem 40 mg/sem (sem4) (19) 12 semanas Remisión 29% (5) Respuesta 59% (10) No respuesta Konstantinos A et al Am J Gastroenterol 2005 Retrospectivo 13 (15) Pérdida de respuesta a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 80 mg/2sem (3) 80 mg/sem (2) 120mg/2sem (1) 6 meses Respuesta completa 7 (54%) Respuesta parcial 4 (31%) No respuesta 2 (15%) Media: 5 semanas Hanauer SB et al Gastroenterology 2004 Prospectivo Controlado Doble ciego 299 Naive 40/20 80/40 160/80 4 semanas Remisión Respuesta Calidad de vida

Autores Tipo n Indicación Dosis Seguimiento Resultados Youdim et al Inflam bowel dis 2004 Prospectivo No controlado 7 Reacción alérgica a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 8 semanas 5/6 disminución indice 1 disminución drenaje Sandbord WJ et al Am J Gastroenterol 2004 Prospectivo No controlado Fase II 24 Pérdida de respuesta o intolerancia a infliximab (20) 80 mg inicial 40 mg/2sem 40 mg/sem (sem4) (19) 12 semanas Remisión 29% (5) Respuesta 59% (10) No respuesta Konstantinos A et al Am J Gastroenterol 2005 Retrospectivo 13 (15) Pérdida de respuesta a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 80 mg/2sem (3) 80 mg/sem (2) 120mg/2sem (1) 6 meses Respuesta completa 7 (54%) Respuesta parcial 4 (31%) No respuesta 2 (15%) Media: 5 semanas Hanauer SB et al Gastroenterology 2004 Prospectivo Controlado Doble ciego 299 Naive 40/20 80/40 160/80 4 semanas Remisión Respuesta Calidad de vida

Autores Tipo n Indicación Dosis Seguimiento Resultados Youdim et al Inflam bowel dis 2004 Prospectivo No controlado 7 Reacción alérgica a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 8 semanas 83%disminución indice 1 disminución drenaje Sandbord WJ et al Am J Gastroenterol 2004 Prospectivo No controlado Fase II 24 Pérdida de respuesta o intolerancia a infliximab (20) 80 mg inicial 40 mg/2sem 40 mg/sem (sem4) (19) 12 semanas Remisión 29% (5) Respuesta 59% (10) No respuesta Konstantinos A et al Am J Gastroenterol 2005 Retrospectivo 13 (15) Pérdida de respuesta a infliximab Patrón inflamatorio 80 mg inicial 40 mg/2sem 80 mg/2sem (3) 80 mg/sem (2) 120mg/2sem (1) 6 meses Respuesta completa 7 (54%) Respuesta parcial 4 (31%) No respuesta 2 (15%) Media: 5 semanas Hanauer SB et al Gastroenterology 2004 Prospectivo Controlado Doble ciego 299 Naive 40/20 80/40 160/80 4 semanas Remisión Respuesta Calidad de vida

CLASSIC: Diseño N=74 N=74 N=75 N=76 Hasta 14 días 4 semanas Placebo Doble ciego, Controlado con placebo Período de selección Hasta 14 días 4 semanas N=74 Placebo N=74 299 pacientes 40 mg 20 mg sem 2 Two hundred ninety-nine patients with a diagnosis of moderate to severely active Crohn’s disease (CDAI between 220-450) were studied in this 4-week double-blind placebo-controlled phase III study. Patients were randomized to: Placebo Adalimumab 40 mg subcutaneous (SC) at week 0, then 20 mg SC every other week (EOW) beginning at week 2 Adalimumab 80 mg SC at week 0, then 40 mg SC EOW at week 2 Adalimumab 160 mg SC at week 0, then 80 mg SC EOW at week 2 The primary measure of efficacy was the induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) in the two higher doses of adalimumab (80mg/40mg and 160mg/80mg) compared to placebo at Week 4. Clinical response (a decrease in CDAI compared to baseline of >70 or >100 points) and clinical remission within each dose group were also assessed. Análisis Estadístico N=75 80 mg 40 mg sem 2 N=76 160 mg 80 mg sem 2 4 semanas 3 25 41

CLASSIC: Características E.Crohn (V. Basal) Placebo N=74 40/20 mg /2 sem 80/40 mg /2 sem N=75 160/80 mg /2 sem N=76 Punt. CDAI Media Rango* 296 (216-437) 299 (220-450) 301 (191-448) 295 (201-424) Punt. IBDQ Rango† 127 (52-200) 130 (81-218) (63-200) 125 (37-192) Indices of disease severity (Crohn’s Disease Activity Index – CDAI) and quality of life (IBDQ –Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) were equivalent among groups. The values observed affirmed that the population under study consisted of patients with moderately to severely active Crohn’s Disease. The number of patients with fistulae at baseline was low, not providing sufficient sample size for efficacy analysis. Pacientes con 6 4 11 12 fístulas * CDAI rango (desde 0, sin límite superior) † IBDQ rango 32-224

CLASSIC: Remisión (CDAI <150) en sem 4: por grupos de dosis % de pacientes P=0.36 Remission was also assessed in each individual dose group. Patients in the highest dose group, 160/80mg, achieved a highly statistically significant remission rate of 36% vs placebo rate of 12% (p=0.001). The 80/40mg dose group trended toward statistical significance with 24% of patients in remission by Week 4 vs 12% placebo (p=0.06). The low dose group did not achieve remission rates statistically different from placebo. Imputación no respondedor; Población por intención de tratar P-valores representan comparación con grupo placebo

CLASSIC: Remisión (CDAI <150) * % Pacientes * p=0.001 vs. placebo

CLASSIC Respuesta clínica: Descenso > 100 Puntos CDAI en sem 4 % pacientes Obtuvieron…. The other measure of clinical response in this study was defined as a decrease in baseline CDAI of at least 100 points at Week 4. With this more stringent clinical response measure, 50 percent of patients in the 160/80mg dose group responded, which was highly statistically significant versus 25% of patients on placebo (p=0.002). Observación; población por intención de tratar P-valores representan comparación con grupo placebo

CLASSIC: Niveles de PCR PCR media (mg/mL)

CLASSIC: Efecto del tabaquismo en la respuesta I don’t mind this slide’s results – it is what we submitted to ACG. However, you need a y axis label, and x axis description of what you’re looking at – I assume it is remission, 70, 100. For 17, 18 and 19 do you have stats comparing the pboo vs treated? People will ask; doesn’t mean that you have to have it. (+)=Fumador (-)=Nunca Fumó Remisión Respuesta>70 Respuesta>100 La eficacia de Adalimumab es independiente de los antecedentes de tabaquismo.

CLASSIC: Efecto del uso de inmunosupresores IMM (+) N PBO = 39 80/40 = 43 160/80 = 39 IMM (-) N PBO = 35 80/40 = 32 160/80 = 37 I know it’s a lot of work, but to create a new slide in the format of #16 would be better. What you’re looking at (remission, etc) gets lost here. PBO 80/40 160/80 PBO 80/40 160/80 PBO 80/40 160/80 PBO 80/40 160/80 PBO 80/40 160/80 PBO 80/40 160/80 Remisión Respuesta>70 Respuesta>100

CLASSIC: A. Adversos 5% Acont, Placebo N = 74 40/20 mg /2 sem N = 75 Nauseas 1 (1.4) 5 (6.8) 4 (5.3) 6 (7.9) Exacerbación E.Crohn 2 (2.7) 4 (5.4) 3 (3.9) Quemazón 6 (8.1) 9 (12.2) 8 (10.7) 11 (14.5) Reacción* 0 (0.0) 3 (4.1) 5 (6.7) Dolor* This table lists adverse events occurring in at least 5% of patients. The most common adverse events reported in this study were injection site reactions, most of which were mild in nature.

CLASSIC: A. Adversos 5% (continuación) Acont, N (%) Placebo N = 74 40/20 mg /2 sem N = 75 80/40 mg /2 sem 160/80 mg /2 sem N = 76 Faringitis 2 (2.7) 1 (1.3) 5 (6.6) Dolor abdominal 1 (1.4) 0 (0.0) 4 (5.3) Cefalea 4 (5.4) 3 (4.1) 7 (9.2) Artralgia Use of adalimumab in this Crohn’s population showed similar adverse events to those observed with adalimumab in the rheumatoid arthritis (RA) population.

CONCLUSIONES El adalimumab parece ser efectivo y seguro en los pacientes con EC luminal con pérdida de respuesta a infliximab, intolerancia (grado de evidencia B) o naive (grado de evidencia A) Se necesitan estudios de eficacia en la enfermedad perianal valorándose como objetivo primario (grado de evidencia C) Se necesitan estudios prospectivos, randomizados, con periodos de seguimiento más largos multicéntricos, doble ciego y homogéneos para determinar la dosificación adecuada hasta el momento Con una dosis de inducción de 160 mg y mantenimiento de 80 mg/semana