TOXICODINÁMICA Dr. Diego González Machín Asesor en Toxicología CEPIS/OPS

Toxicodinámica Definición La toxicodinámica es precisamente el estudio de la manera en que los agentes químicos xenobióticos ejercen sus efectos en los organismos vivos.

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico. Aplicar pruebas diagnósticas. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.

1 2 Todos los procesos profundos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales: 1 Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) 2 Alteración de la función celular (Acción específica).

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) Destrucción celular total Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares

Alteración de la función celular (Acción específica) Modificación de la actividad enzimática Interacción con receptores endógenos Reducción de complejos protectores

Alteración de la función celular (Acción específica) Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Modificaciones de la reproducción celular

MECANISMOS DE TOXICIDAD MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Saturación Inhibición Inducción

Modificaciones de la actividad enzimática Saturación de enzimas específicas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas. El sustrato alcanza niveles tóxicos en las células o en los fluidos extracelulares.

Un ejemplo de saturación metabólica es el que resulta en la inducción de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromáticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos últimos son productos de la biotransformación de la anilina.

El conocimiento de los efectos producidos por los nitritos sobre la hemoglobina es la base del tratamiento de la intoxicación por cianuro.

ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990

REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA NADH- metahemoglobina reductasa NAD+ Hb-Fe3+ Hb-Fe2+ (férrico) (ferroso) metahemoglobina hemoglobina REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN Citocromo C oxidasa NO2- CN- HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO3- S2O3 TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS

Inhibición enzimática Puede ser: IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolines- terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales. Ej.: plomo, arsénico, mercurio. REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación por carbamatos.

Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición enzimática y tipo de daño que producen: PRODUCTO QUÍMICO ENZIMA INHIBIDA FUNCIÓN ALTERADA CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular Organofosforados Carbamatos Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica colinérgica Plomo Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Síntesis hemática Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados