RECOMENDACIONES PARA EL ESTUDIO DE LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

DESCRIPCIÓN de GAMMAPATÍA MONOCLONAL

Inmunoglobulina intacta Cadenas ligeras libres (CLL) Zona de reconocimiento Inmunoglobulina intacta de antígenos Cadenas ligeras libres (CLL) Cadenas ligeras K, l a, g, m, d, e Cadenas pesadas

PRODUCCIÓN POLICLONAL DE INMUNOGLOBULINAS

Componente Monoclonal (CM) ó Paraproteína GAMMAPATÍAS MONOCLONALES (GM) Componente Monoclonal (CM) ó Paraproteína ¿ MALIGNAS (GMM) SIGNIFICADO INCIERTO GMSI (MGUS) ?

Alteración producción inmunoglobulinas A, k ó l, ~40% D, M, E ~2% - Idiopáticas - Transitorias por estimulación crónica sistema inmune (infecciones, cirrosis, conectivopatías, neuropatías..), inmunodeficiencia transitoria, trasplantes precursores hematológicos y renales… - MM Sintomático, MM No secretor MM Quiescente, MM Osteosclerótico, Leucemia células plasmáticas, - Plasmocitoma, - Amiloidosis L, EDCL, EDCP - Macroglobulinemia Waldenström, Enf. Linfoproliferativas (LLC, linfomas) Infiltración medular Alteración producción inmunoglobulinas Lesiones óseas Anemia Hipercalcemia IR 5 años  6 % 10 años  17 % 20 años 30 % Evolución Infecciones Insuficiencia renal Hiperviscosidad Enf. por depósito & Ø

GMM Dolor óseo  70% al diagnóstico A presión y/o movimiento Columna, costillas, extremidades… Anemia  33% al diagnóstico Síndrome Constitucional  20% al diagnóstico Insuf. Renal  20% al diagnóstico La hipercalcemia y la acción del CM y/o CLL la originan al 50% 2ª causa de muerte por MM Infecciones  10% al diagnóstico Inmunoparexia (hipogammaglobulinemia de Igs normales) Pulmonares (neumococo) y renales (BGN) 1ª causa de muerte por MM Patologías  Amiloidosis L, EDCL, EDCP por depósito Alteraciones renales, cardiacas, musculares, neuropatías… Síndrome  Macroglobulinemia de Waldenström Hiperviscosidad Diátesis hemorrágica, trastornos vasculares retinianos, cardiacos y neurológicos, crioglobulinemia… POEMS  MM osteosclerótico Polineuritis, Osteosclerosis, Endocrinopatía, CM y Skin.

DIAGNÓSTICO PRONÓSTICO MONITORIZACIÓN PRUEBAS ANALÍTICAS: DIAGNÓSTICO PRONÓSTICO MONITORIZACIÓN

Células plasmáticas en médula ósea (CPMO) Hemoglobina Cadenas ligeras libres suero (k/ls libres) b2microglobulina Inmunoglobulinas totales (IgG, IgA, IgM…) Proteinograma Albúmina Calcio Identificación CM Células plasmáticas en médula ósea (CPMO) Alteraciones citogenéticas Crioglobulinas Proteinuria Bence-Jones (PBJ) Inmunofenotipo (CP aberrantes) Pares de Igs intactas (Igk/Igl) CITOMETRÍA DE FLUJO ELECTROFORESIS SANGRE TOTAL INMUNOFIJACIÓN (INMUNOTIPADO) SUERO ORINA FISH PCR… Rx RMN PET/TC ASPIRADO MEDULAR BIOPSIAS MICROSCOPÍA ÓPTICA

Hallazgo Casual o Búsqueda Dirigida DIAGNÓSTICO Hallazgo Casual o Búsqueda Dirigida Proteinograma Inmunofijación Falsos negativos ( AL, MMnS, MMCL, EDCL ) CLL suero ó PBJ (AL) Leukemia.2009;23:215-24 GMSI CM <3000 mg/dL Ø síntomas por GMM CPMO <10 % GMM CM “>3000 mg/dL” Síntomas por GMM CPMO “≥10 %” Calcio Creatinina Hemoglobina Aspirado MO Pruebas de Imagen (Grupo Español del Mieloma (GEM). Mieloma Múltiple (Edimsa). 2012) (BrJHaematol 2003; 121:749-57)

del (17p), t (4;14), t (14:16)… del(13q) Criterios Internacionales Citogenética (FISH) del (17p), t (4;14), t (14:16)… del(13q) (Blood 2011; 117:4696-4700) Cadenas Ligeras Libres séricas FRI  0.03 < (k/ls) libres > 32.00 (MMQ: 0.125 < (k/ls) libres > 8.00) Leukemia.2009; 23:215-24 Estadio Riesgo Criterios Internacionales Supervivencia Alto B2M ≥ 5.5 29 meses Medio ALB < 3.5 B2M < 3.5 ó B2M = 3.5-5.5 44 meses Bajo ALB ≥ 3.5 B2M < 3.5 62 meses Albuminemia (ALB) g/dL + b2-microglobulina (B2M) mg/L (JClinOncol 2005; 23:3412-20) MM Edad Inmunofenotipo CM ≥1500 mg/dL ó aumento progresivo GMSI Riesgo Alto (58% a 20ã) Revisión ½ año GMSI Riesgo Medio-Alto (37% a 20ã) Revisión ½-1 año CM IgA ó IgM (k/ls) libres < 0.26 >1.65 GMSI Riesgo Medio-Bajo (21% a 20ã) Revisión 1 año GMSI Riesgo Bajo (5% a 20ã) Revisión 1 año-Eventual (Blood 2005; 106:812-7) PRONÓSTICO

MONITORIZACIÓN GMSI MM (Blood 2005; 106:812-7) (GEM. Mieloma Múltiple (Edimsa). 2012) Proteinogramasuero (CM) (si procede k/lsuero libres ) (Leukemia 2006; 20:1467-73) (JClinOncol. 2010; 18:35-8) (Leukemia.2009;23:215-24) (Clin Immunol. 2011;7:65-73) MM Tipo respuesta Criterios Parcial Reducción ≥50% de CMsuero y ≥90% de PBJ (Si CMsuero < 1000 mg/dL ó PBJ < 200 mg/24 h  k-suero ≥ 50%) Parcial muy buena Reducción ≥90% de CMsuero y <100 mg/24h de PBJ Casi completa CMsuero y PBJ detectables (solo por Inmunofijación) y el resto igual a la RC Completa (RC) CMsuero y PBJ indetectables (Proteinograma e Inmunofijación) y ≤5% de CPMO y Mejoría clínica (CRAB) y si es el caso, desaparición de plasmocitoma RC estricta  RC y k/suero = 0.26-1.65 RC inmunofenotípica (RCI)  RC y Ausencia de CP fenotipo aberrante RC molecular  RC y Ausencia de mutaciones que afecten a genes de Igs Cadenas ligeras libres suero  Obligatorias en seguimiento de AL, MMnoS y MM (IRA). Útiles en MMQ, MMCL y MM (escape…). Enfermedad progresiva Aumento CMsuero ≥25% / ≥500 mg/dL ó PBJ ≥25% / ≥200 mg/24 h. Para pacientes sin CM en suero y orina  CLL en suero >100 mg/L y k/ anormal, CPMO ≥10% Calcio >11.5 mg/dL Nuevos plasmocitomas o lesiones óseas o aumento de los existentes Recaída clínica Calcio >11.5 mg/dL Creatinina ≥2 mg/dL Hb ≥2 g/dL Hiperviscosidad.

GPC y RECOMENDACIONES de sociedades científicas HALLAZGO CASUAL o SOSPECHA CLÍNICA PROTEINOGRAMA (SUERO) Descartar GAMMAPATÍA MONOCLONAL INDENTIFICACIÓN CADENAS LIGERAS LIBRES INMUNOFIJACIÓN (SUERO) Identificación de CM o k/l alterado MM k o l o IgD o IgE Enf. Cadenas Pesadas Síndrome constitucional. - Dolores óseos. - Hipercalcemia. - Anemia. - Perdida función renal. - Plasmocitosis. - Hipogammaglobulinemia e infecciones frecuentes. OTROS PARÁMETROS : - Diagnóstico / Seguimiento: CREATININA, CALCIO, HEMOGRAMA, Ig, Rx ósea y Aspirado medular. - Pronóstico: ALBÚMINA, b2-MICROGLOBULINA, LDH, INMUNOFENOTIPO y CITOGENÉTICA. SIN COMPONENTE MONOCLONAL PAAF o Biopsia AMILOIDOSIS PRIMARIA INMUNOFIJACIÓN ESPECÍFICA (SUERO / ORINA) (anti-sueros m, a, g, k y l libres, o d y e) MM NO SECRETOR CUANTIFICACIÓN Todo NORMAL Seguimiento: CUANTIFICACIÓN DEL CM, PBJ ó CADENAS LIGERAS LIBRES (SUERO) PBJ GMSI GMM Seguimiento: CUANTIFICACIÓN CM ó, si procede, k/l LIBRES (SUERO) CUANTIFICACIÓN CM ó, si procede, k/l LIBRES (SUERO) e INMUNOFIJACIÓN (SUERO / ORINA) De 6-12 meses (ATENCIÓN PRIMARIA) De 1-6 meses (ONCO-HEMATOLOGÍA) CON COMPONENTE MONOCLONAL Estratificación del riesgo, para programar seguimiento, con: - CM (NO IgG, >1500 mg/dL y su evolución) - k/l libres suero (alterado) Programar seguimiento según: Tipo de GMM - Fase de la GMM - Sintomática o no - Tratamiento o no GAMMAPATÍAS MONOCLONALES SEQC & AEHH (documento consenso). Recomendaciones para el estudio de gammapatías monoclonales. Lab Clin 2009. Recomendaciones para la aplicación de la medida de cadenas ligeras libres de inmunoglobulinas en suero en el estudio de las gammapatías monoclonales. Lab Clin 2012. Grupo Español de Mieloma (AEHH). Mieloma Múltiple (100 preguntas más frecuentes) 2ª ed. 2012. Ed. Edimsa. Fisterrae. Guía clínica mieloma múltiple. 2011 http://www.fisterra.com/ fisterrae/guias.asp?idGuia=520 GPC y RECOMENDACIONES de sociedades científicas ABREVIATURAS  CM: Componente monoclonal; Enf.: Enfermedad; GMSI: Gammapatía monoclonal de significado incierto; GMM: Gammapatía monoclonal maligna; Ig: Inmunoglobulinas séricas; IgD: Inmunoglobulina D; IgE: Inmunoglobulina E; IgG: Inmunoglobulina G; LDH: Lactato deshidrogenasa; PAAF: Aspirado por punción con aguja fina; PBJ: Proteinuria de Bence-Jones; Rx: Radiografía. BIBLIOGRAFÍA  31, 32, x70, x71, 73, 74, 129, x156, 206, x260.

CASOS CLÍNICOS Reumatología. C.Externas. Clínica  Dolor óseo Hb  11.0 g/dL (13.7 en 2011) Calcio, Crea, Alb  OK b2M  2.7 mg/dL, Igs   k/l  9.58 (201.2/10.9 mg/L) M.Interna. Hospitalizado. Clínica  ¿? Crea  2.88 mg/dL (1.38 en 2010) Hb  10.6 g/dL (13.3 en 2010) Calcio, Igs, Alb  OK, b2M  ¿? k/l  0.20 (32.2/159.0 mg/L)

(solo una respuesta es correcta) ¿Cuál es el motivo que obliga a monitorizar una gammapatía monoclonal de significado incierto?: La patología ósea y renal que genera. Las alteraciones hematológicas que produce. La probabilidad de evolución hacia gammapatía monoclonal maligna. Los factores pronósticos de evolución a gammapatía monoclonal maligna. Todas las anteriores. ¿Qué pruebas no son criterios diagnósticos en el mieloma múltiple?: Calcemia y hemoglobinemia. Cadenas ligeras libres de inmunoglobulinas en suero. Cuantificación de inmunoglobulinas totales en suero. Pruebas de imagen que evidencien lesiones líticas en hueso. Porcentaje de células plasmáticas en aspirado de médula ósea. CUESTIONARIO (solo una respuesta es correcta)

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