Bases Moleculares de Adyuvancia y Neoadyuvancia en cáncer de mama Ernesto Gil Deza Instituto Oncológico Henry Moore

Tópicos Definiciones Criterios y fundamentos Aplicaciones

Definiciones Adyuvancia: tratamiento sistémico que se administra luego de un tratamiento regional con intención curativa. a) Sobrevida libre de progresión (PFS-DCISFS-IBDFS) b) Sitio de recurrencia (Local – Sistémico) c) Sobrevida específica d) Sobrevida global (OS) e) Tasa de pacientes libres de enfermedad Neoadyuvancia: tratamiento sistémico que se administra antes de un tratamiento locoregional con intención curativa f) Tasa de respuesta (Sensibilidad tumoral) g) Determinación terapéutica local h) Determinación de terapéutica sistémica 3. Bases moleculares: fundamento biológico de las características fenotípicas y el comportamiento de los tumores.

Tópicos Definiciones Criterios y fundamentos Aplicaciones

La medicina quántica

Historias de las taxonomías (Ilusión de similaridad) Las dos taxonomías más utilizadas son consecuencias de la desconfianza sueca y el amateurismo Danés. Carl Linnaeus y el Té de la india o de la china. Christian Jürgensen Thomsen y los tres armarios. Marcelino Cereijido “Hacia una teoría general sobre los hijos de puta” (pag 26-28)

Historia de las taxonomías médicas Sintomáticas (Hipócrates - Galeno) Orgánicas (Morgagni) Sidebus Clínicas (Laënnec) Signología respiratoria. Histopatológicas (Virchow) Leucemia. Listado (Willbur 1911) “Manual of International List of Causes of Death” que se transformó en “International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems” (ICD) hoy en la 10ma edición.

Incorporación de información de biología molecular a la medicina Patognosia Nosotaxia Diagnosis Terapéutica Pronóstico Etiología Predisposición Patogenia Nosología Blanco molecular (Target) Predicción Terapéutica dirigida

Bases moleculares

Modelo de Hanahan y Weinberg

Qué estudiar y con qué método RNA Transc. Profiling Northern blot RT-PCR ISH, FISH & CISH Microarray Proteins Western blot 2D electrophoresis MALDI-TOF SELDI-TOF IHC DNA Citogenética FISH - CISH CGH CGH arrays SNPs PCR Southern blot Microsatellite instability Microarray Different tools were designed to study each molecular biology topic.

Estudios moleculares Genómico (ADN): Sanger, Secuenciación paralela,Microarray FISH, CISH. (Partitura) Epigenómico (Meilación o Acetilación AND): Metilación (Arreglos) Transcriptómico (ARN): Microarray (Instrumento) Proteómico (Proteinas): Inmunohistoquímica (Afinación) Kinómica (Selección AND-ARN-Proteómica) (Tempo) Metabolómica (Selección ADN-ARN-Proteomica): (Armonía) Exposoma (ADN mutable) (Variaciones) Microbioma (Otras orquestas)

En oncología Factores pronósticos del paciente Factores pronósticos tumorales Malignidad, Invasión,tipificación tumoral, tamaño, márgenes: Patología convencional Velocidad de crecimiento: Clínica, Imágenes, Indide mitótico, Grado histológico, LDH, Ki67, Genes de proliferación. Capacidad metastásica: Clínica, Imágenes, Compromiso ganglionar, Invasión tisular, Invasión vasculo-linfática, Infiltración linfoplasmocitaria. Genes de invasión(Catepsina D – Colagenasa-E Caderina) Predicción de respuesta: RH – Her2-Kras-EGFR

FACTORES PRONOSTICOS Y PREDICTIVOS 1- Unidad patrón internacional 2- Medición objetiva 3- Repetible o certificable 4- Instrumental 5- Operabilidad 6- Variabilidad interoperador 7- Variabilidad temporal 8- Representatividad 9- Series testeadas 10- Utilidad 11- Costo 12- Conflictos de intereses

FACTORES PRONOSTICOS TAMAÑO TUMORAL

The different concentration of the genes are plotted red if they are above the “normal” concentration or in green if they are below it and in black or yellow if both are equally present.

¿En mama?

San Galeno 2011

VIII: pre o perimenop (T1-2N0M0) 1988-1999 VIII: pre o perimenop (T1-2N0M0) CMF x 6 + Goserelin x 18 vs Goserelin x 24 IX: potmenop (T1-2N0M0) CMF x3 + Tam 57m vs Tam 60m No usaron Trastuzumab

Tópicos Definiciones Criterios y fundamentos Aplicaciones

Aplicación 1 Diagnóstico diferencial

Ductal

Lobular

Genes alterados en tumores HR (+)

Genes alterados Her2

Genes alterados Basal

Aplicación 2 Toma de decisiones

Paradigma actual (Eficacia) de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante La quimioterapia es útil tanto en RH (+) como RH (-) Las Antraciclinas son superiores a CMF. Los Taxanos son superiores a las antraciclinas en RE (-). El Trastuzumab es superior en Her2 neu (3+)

TAC + IA + ALHRH TAC + IA + ALHRH + H TAC TAC + H TAC + IA Edad RH (+) RH(-) Her2 (-) Her2(+) <50 TAC + IA + ALHRH TAC + IA + ALHRH + H TAC TAC + H 51-70 TAC + IA TAC + IA + H >70 IA IA + H AC-T AC-T+H

El problema es que... Eficacia no es igual que Beneficio

San Galeno 2011

Toma de decisiones Factor “Arriesgados” “Valientes” NO TRATAR TRATAR Factor “Arriesgados” “Valientes” NO TRATAR TRATAR “Prudentes” “Timoratos” 100 A B

¿Puede la información genética ayudar en la toma de decisiones?

¿Usted tiene un buen patólogo?

Si tiene un buen patólogo probablemente hoy no lo ayude.

As an example on 2004 Paik et al published the results of a

“Due to the nature of the genes included in the On 2006 Paik wrote... The counter argument in the text is the assay is highly reproducible and quantitative “Due to the nature of the genes included in the 21 gene assay, which are mainly proliferation genes and ER-related genes, it could be argued that the assay is an expensive replacement for ER and Ki67 inmunohistochemical assays” Paik and Kim, page 21

Sólo a modo de ejemplo Anti Her2 neu ¿Porqué? Sólo a modo de ejemplo Anti Her2 neu

Evidencias de utilidad Prolongación de sobrevida en Cáncer avanzado en primera línea (¿Curabilidad de algún subgrupo?) Prolongación de sobrevida en segunda línea Mayor tasa de sobrevida en adyuvancia Axila positiva. Probable beneficio en Axila negativa tumores mayores de 10 mm Eventual beneficio en Axila negativa en tumores entre 5 y 9 mm. Cuestionable beneficio en Axila negativa en tumores menores de 5 mm.

Eficacia Anti Her2 (30%) Mecanismo de acción Inhbición de la via de activación Inhibición de la dimerización Competencia con sustrato Ozonización por fijación de complemento Inducción de anticuerpos antitumorales Autofagia e inmunidad

Fracaso de antiHer2 (70%) Resistencia Falsos positivos/negativos Heterogeneidad tumoral Farmacocinética Down regulation Her2 Pinocitosis dimero inhibido Sobreproducción Her2 PTEN-MEK (Cross Talk)

Falsos positivos/negativos

Heterogeneidad tumoral (4) RH (+/-) Her2 (3+)

Heterogeneidad tumoral (4) RH (-) Her2 (2+)

Heterogeneidad tumoral (4) RH (+) Her2 (0)

Heterogeneidad tumoral (4) RH (-) Her2 (1+)

Heterogeneidad tumoral (2) RH (-) Her2 (2+)

Heterogeneidad tumoral (4)

M. Piccart - ASCO 2012

¿Cómo seleccionar el tratamiento? 1. ¿Adyuvancia o Neoadyuvancia? Edad/Comorbilidades T1 vs 2-3 N0 vs 1-2 Cx conservadora día 1 vs posterior Contexto

¿Cómo seleccionar el tratamiento? 2. ¿Adyuvancia o control? Edad/Comorbilidades Tipo tumoral CDI NOS: T1a N0 vs T1b N0 en adelante Grado histológico (IM) Invasión linfovascular

¿Cómo seleccionar el tratamiento? ¿Con qué? Hormonoterapia sola (LA-N0-Post) Quimioterapia seguida de hormonoterapia (LB Her2-) QT + Trastuzumab + HT (LB Her2 +) QT + Trastuzumab (Her2+) QT sola (TN)

¿Cómo seleccionar el tratamiento? ¿Qué hormonoterapia? Premenopáusica: Tamoxifeno Postmenopáusica: Tamoxifeno –> IA Intolernacia tamoxifeno: IA Intolerancia IA: Tamoxifeno Osteopenia: Tamoxifeno Trombofilia: IA

¿Cómo seleccionar el tratamiento? ¿Qué quimioterapia? LB Her2 negativo: CMF vs AC Her 2 positivo: AC-TH Triple negativo: No hay un standard (a modo de guía) N0 P53 no mutada Ki67 bajo: CMF N1 P53 no mutada Ki 67 bajo: FAC P53 negativo Ki67 alto: TAC /dosis densa P53 mutado, BRCA1 o Basaloide: Docetaxel/Platino

¿Cómo comunicar la decisión? Didáctica y respetuosamente. Asegúrese de mostrar al paciente las razones y las alternativas. Explique riesgos, beneficios y toxicidad con valores comprensibles. Prevea que va a consultar o ya consultó con un colega (especialmente internet)

Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armas Criterio médico " La experiencia me enseña que con demasiada frecuencia los pacientes están off-side con respecto a las normas. Los médicos quedamos abandonados muchas veces a nuestro propio sentido común para descubrir ese fuera de límite y nadie se ocupa de exigir o enseñar sentido común antes de otorgarnos habilitación profesional. Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armas pero pocas veces nos exigen saber cuándo no debemos usarlas." Prof. Dr. Alberto Agrest El internista y la oncología moderna en "Más reflexiones inexactas de un observador médico" Pag: 150

www.hmoore.com.ar