Ensayos clínicos Zulma Vanessa Rueda, MD, PhD

Fases ensayos clínicos 2 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007;115:

Finalidad de los EC Encontrar la diferencia entre la frecuencia de la enfermedad en el grupo de estudio y control con el fin de mostrar: – Si la medida preventiva es efectiva o no – Si el medicamento es eficaz o no – Si el factor de riesgo manipulado aumenta o no la frecuencia del efecto en los grupos

Plan de análisis del estudio experimental Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido

Principio de intención de tratar (intention to treat) Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Cada individuo permanecerá en el grupo inicial al que fue asignado, independientemente del tratamiento que pudiera haber recibido posteriormente o que no hubiera cooperado con la condición de que se conozca el desenlace final

Alternativa Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Problema: los cooperadores pueden ser o no comparables con las variables que determinan el resultado

Consideraciones adicionales con respecto al análisis Considerar la proporción de participantes que dejen de configurar los grupos experimental y control. ¿Hasta dónde los finalistas del estudio son similares a los participantes que iniciaron dicho estudio? Ojo con las pérdidas del estudio

Es imperioso saber si un determinado resultado refleja realmente la acción preventiva de la medida o del programa que se está realizando o evaluando. – No es fácil interpretar una diferencia de tasas o riesgos entre dos grupos cuando uno de ellos recibe una intervención de tamización y el otro no. Citología en el cáncer de cuello uterino: no afecta su incidencia por tanto debería compararse comparando las tasas de mortalidad y no morbilidad. Consideraciones adicionales con respecto al análisis

Análisis de los riesgos en el estudio de intervención Hipótesis de causalidad: la intervención puede ser la causa del desenlace. R1 > R2 Hipótesis de prevención: el factor protector (ej: vacuna) tendría un desenlace de la enfermedad mucho menor. R1 < R2 Hipótesis de curación: El grupo experimental recibe un tratamiento que causa remisión o curación. R1 > R2 o R1 < R2

Ejemplo: hipótesis de causalidad Mortalidad en el grupo experimental: 90 casos/1000 habitantes Mortalidad en el grupo control: 30 casos/1000 habitantes Diferencia de riesgo, o riesgo atribuible (RA), o reducción del riesgo absoluto (Absolute Risk Reduction) 90/1000 – 30/1000 = 60/1000

Interpretación: – En el grupo asignado al grupo experimental, la intervención es responsable de la mortalidad en 60 de los 90 muertos en cada 1000 sujetos asignados a este grupo de estudio. OJO: los otros 30 restantes se deben a otros factores. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Riesgo Relativo: número de casos en expuestos / número de casos en los no expuestos 90/1000 / 30/1000 = 3 Interpretación: Por cada sujeto que se muere en el grupo control hay 3 que se mueren en el grupo de intervención. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Fracción etiológica: (RR – 1) / RR (3-1)/3 =0.667 Interpretación: La intervención (o factor de riesgo) en el grupo experimental es responsable de dos terceras partes del desenlace (muerte o enfermedad) que se presenta en este grupo. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Porcentaje de riesgo atribuible: fracción etiológica X * 100 = 66.7% Interpretación: indica que el 66.7% o dos terceras partes de la mortalidad o enfermedad en el grupo experimental se debe a la intervención o al factor de riesgo estudiado. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Ejemplo: hipótesis de prevención Los individuos de ambos grupos están sanos con respecto al desenlace personas reciben la intervención y 1000 personas el placebo. R1: 10/1000 R2: 80/1000 Cuál es la reducción del riesgo absoluto? Cuál es el riesgo relativo?

10/1000 – 80/1000= -70/1000 Interpretación: – Por cada 1000 individuos que reciben la intervención, ese factor evita la enfermedad en 70 individuos. – De 80 individuos por cada 1000 que se hubieran podido enfermar o morir sin la exposición al factor (ej: vacuna), se evita la enfermedad (o la muerte) en 70 de ellos cuando se aplica la intervención. Ejemplo: hipótesis de prevención

Fracción preventiva: (1-RR)*100 o R1 – R2 /R2 El RR en la hipótesis de causalidad es >1 y el RR en la hipótesis de prevención está entre 0 y 1. Ejemplo: hipótesis de prevención

Los grupos de estudio presentan inicialmente la enfermedad. El desenlace puede ser entonces curación, remisión del dolor, rehabilitación o mortalidad. Grupo A: se le asigna tratamiento Grupo B: se le asigna placebo o sustancia control Ejemplo: hipótesis de curación

Curación: – Grupo A: 95/100 – Grupo B: 15/100 Interpretación: – Por cada 100 enfermos asignados a dicho tratamiento o procedimiento se curan 95 y los demás siguieron enfermos. Cuál es el riesgo atribuible? Fracción curativa? R1 – R2 / R1 Cuál es el RR? Ejemplo: hipótesis de curación

Número Necesario para Tratar (NNT) y Número Necesario para Dañar (NNH) NNT: número de individuos a tratar con el procedimiento de estudio para tener la seguridad de conseguir un efecto benéfico. NNH: número necesario de pacientes a tratar con un determinado procedimiento o intervención para producir un efecto adicional adverso o dañino. NNT: 1/RA NNH: 1/RA

Diferencias entre EC y cohorte 21 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

22 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LAS INSTITUCIONES QUE ADELANTAN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN SERES HUMANOS

Proceso de evaluación institucional Dos etapas: – La institución a evaluar recopila la información requerida – El (los) evaluador(es) realiza(n) una o varias visitas a la institución y verifican el cumplimiento de cada aspecto

Notificación a la institución sobre el inicio de su evaluación El Invima o entidad gubernamental encargada de la evaluación notifica a la institución sobre el inicio del proceso de evaluación. La institución en evaluación debe designar un delegado que asista el proceso de evaluación, coordine las visitas del evaluador y contacte y contacte los miembros de la institución que harán parte de la evaluación.

Visita del evaluador Se entrevista con el delegado de la institución. Debe: – Revisar el registro de proyectos de investigaciones en curso y terminados en el último año – Selección aleatoria del 10% o de al menos dos proyectos en curso o finalizados en el último año – Programar las fechas de visitas subsecuentes en un plazo no mayor de 10 días hábiles para: Evaluar el CEI Evaluar los investigadores de los proyectos seleccionados Evaluar los patrocinadores de los estudios seleccionados

Visitas subsecuentes El evaluador recopilará la información requerida en la Ficha Técnica de Evaluación Institucional. Será recolectada a través de entrevistas a: – Presidente del CEI – Investigadores – Coordinadores de la investigación – Encargado de la oficina de investigaciones de la institució Verificación de manuales, archivos del CEI y de los proyectos en curso.

Evaluación del Comité de Ética en Investigación Responsabilidades Composición Procedimientos

Evaluación del Comité de Ética en Investigación

Documentación y archivo de registros del CEI

Evaluación de los investigadores activos en la institución

Funciones y responsabilidades del investigador

Tabla 6 a 16: Estandarización de procedimientos Personal del estudio Cumplimiento de regulaciones éticas Adherencia al proyecto durante la conducción del estudio Manejo de la información Eventos adversos presentados en sujetos participantes Inclusión y seguimiento de los participantes Solicitud de consentimiento informado Manejo del producto en investigación Toma y procesamiento de muestras y especímenes biológicos Divulgación de resultados de la investigación Funciones y responsabilidades del investigador

Evaluación del patrocinador de las investigaciones Tabla 18 al 20 Responsabilidades del patrocinador del estudio Funciones del patrocinador Relaciones con la entidad financiadora

Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional Aspectos de alta importancia o críticos: aquellos que en caso de no cumplirse conllevan un aumento en el riesgo para los sujetos participantes en la investigación o ponen en riesgo la validez de los resultados de la investigación. Crítico: falta de procedimientos escritos estandarizados de operación aun cuando en la práctica los procedimientos si se cumplen. Requiere acción inmediata, suspensión del proceso investigativo hasta que se adopten las medidas correctivas.

Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional Aspectos de mediana importancia o no críticos: aspectos que deben corregirse en la institución en un tiempo mínimo, de lo contrario puede llegar a tener impacto en la integridad de los resultados de la investigación o en aceptación de las conclusiones del estudio.

Capítulo III Ficha técnica para la evaluación institucional Ficha técnica para la evaluación de entidades que adelantan investigación clínica con seres humanos: – Información general – Evaluación del CEI: responsabilidades del CEI – Revisión de procedimientos operativos estandarizados escritos – Verificación de cumplimiento en los procesos y procedimientos del CEI – Revisión y verificación de documentación y archivos que debe conservar el CEI

Capítulo III Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del equipo de investigación – Funciones y responsabilidades del investigador Respecto a la organización y conducción del estudio Respecto a la adherencia al proyecto Respecto a los sujetos participantes y sus archivos Respecto al proceso de consentimiento informado Respecto a los eventos adversos

Capítulo III Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del equipo de investigación – Funciones y responsabilidades del investigador Respecto al producto de investigación Respecto a la toma de muestras y especímenes biológicos – Documentación y archivos que debe tener el investigador principal

Capítulo III Evaluación del patrocinador del estudio: – Información general del patrocinador – Responsabilidades del patrocinador del estudio Pregunta 9: verifique si el presupuesto dado por el patrocinador especifica: compensación para los investigadores, Compra de equipos, Presupuesto destinado a sujetos participantes, Exámenes paraclínicos y de laboratorio, seguro para participantes de acuerdo a estándares internacionales – Funciones del patrocinador del estudio

Criterios de evaluación según su relevancia

Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico

Requisitos para el director del laboratorio Requisitos del profesional encargado del estudio en el laboratorio clínico Requisitos que debe cumplir el personal involucrado en toma, procesamiento, conservación y transporte de especímenes biológicos de los sujetos participantes en la investigación Garantía de la calidad Sistema de calidad Auditoría para el mejoramiento: – Programa de auditoria interna Equipos de análisis de especímenes biológicos y procedimientos Manejo de las muestras de los participantes en la investigación Equipos, materiales y reactivos Procedimientos operativos estandarizados Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico

GRACIAS! Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos 52