MIASTENIA GRAVIS, SEXUALIDAD, ANTICONCEPCION Y EMBARAZO Dra. Martin Santidrián Neuróloga. HUBU Encuentro Nacional de Afectados de Miastenia Gravis. Burgos 14/11/2014

MIASTENIA GRAVIS: GENERALIDADES SEXUALIDAD Y ANTICONCEPCION EMBARAZO

MIASTENIA GRAVIS La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune adquirida Se crean Anticuerpos contra el Receptor de la Acetil Colina. Son detectables en suero en el 80-90% de los pacientes. La prevalencia es de 5-15 casos por 100.000 habitantes. En España entre 2300- 6.900 afectos.

MIASTENIA GRAVIS: SINTOMAS DEBILIDAD con fatigabilidad. Los síntomas comienzan a cualquier edad. Distribución bimodal con un pico en las mujeres en la 2º-3º década y en los hombres y mujeres en la 5ª-6ª década. En un 5% asocia enfermedades autoinmunes: AR, LES, y anemia perniciosa. 10% tienen enfermedad tiroidea. 10-15% of MG tienen un timoma habitualmente benigno y 50-70% hiperplasia timo.

FISIOLOGIA DE LA UNION NEUROMUSCULAR La unión neuromuscular esta formada por el terminal axónico, la hendidura sináptica y la membrana muscular El impulso eléctrico llega al terminal axónico y abre los canales de cálcio La entrada de calcio permite la fusión de las vesículas de acetilcolina con la membrana que se liberan a la hendidura sináptica La acetil colina alcanza la membrana muscular y se une a los Receptores permitiendo la entrada de Na que desencadena la despolarizacion de la membrana y la contracción muscular. MARGEN DE SEGURIDAD: diferencia entre el umbral mínimo necesario para despolarizar la mebrana y potencial que se produce. Depende: la cantidad de acetil colina liberada, la hidrólisis producida en la hendidura sináptica y la concentración de receptores.

FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD ANTICUERPOS ANTIRECEPTOR 80-85% de la miastenia generalizada 50% de la ocular Destruyen el receptor Bloqueo del receptor Inducen internalización

MIASTENIA GRAVIS: SINTOMAS Síntomas oculares Ptosis (caída parpapados) Diplopia (visión doble)

MIASTENIA GRAVIS: SINTOMAS Síntomas bulbares Disartria ( hablar mal) Disfagia (tragar mal) Disnea (respirar mal) Debilidad Mm. cuello Cintura escapular Cintura pélvica

CONFIRMACION DIAGNOSTICO Determinación en sangre de Anticuerpos Antireceptor acetil colina. 85% de las miastenias generalizadas 50% de las miastenias oculares. Determinación de Ac. antiMusK

CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA ESTUDIOS NEUROFISIOLOGICOS Estimulación repetitiva Estudio de fibra única

CONFIRMACION DIAGNOSTICO Respuesta a anticolinesterasicos: piridostigmina

TAC TORACICO 60 % HIPERPLASIA TIMICA 10% TIMOMA

TRATAMIENTO TRATAMIENTO DE BASE TRATAMIENTO DE LAS AGUDIZACIONES MESTINON INMUNOSUPRESORES TRATAMIENTO DE LAS AGUDIZACIONES INMUNOGLOBULINA IV PLASMAFERESIS

MESTINON PIRIDOSTIGMINA Inicio del efecto a los 15-30 minutos, máximo a las 2 horas, duración 4-6 horas. Efectos secundarios: dolor abdominal y diarrea. No aumentar mucho dosis: crisis colinérgica

INMUNOSUPRESORES CORTICOIDES Prednisona Dosis 1mg/kg/día Descenso en cuanto hay mejoría ( 1 mes) hasta encontrar dosis mínima eficaz Efectos secundarios Aumento de peso, HTA, diabetes Ansiedad e insomnio Osteoporosis con fracturas. Cataratas

INMUNOSUPRESORES AZATIOPRINA. INMUREL Inicio de acción se retrasa 3-6 meses a 1 año. Asociada a corticoides. Efectos secundarios: Nauseas, vómitos Hepatotoxicidad Alteraciones cutáneas: exantema con fiebre Citopenias Pancretitis

INMUNOSUPRESORES CICLOSPORINA MICOFENOLATO MOFETIL TACROLIMUS CICLOFOSFAMIDA RITUXIMAB

SITUACIONES URGENTES Y CRISIS MIASTENICAS INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA Mejoría rápida, previo a la cirugía Mejoría en 2-3 semanas, puede mantenerse durante meses Tratamiento hospitalario y caro. Efectos secundarios: cefalea, febrícula, exantema cutáneo y malestar general

SITUACIONES URGENTES Y CRISIS MIASTENICAS PLASMAFERESIS Método de purificación sanguínea. Se retiran del plasma anticuerpos y mediadores de la inflamación. Tan eficaz como las IGIV pero con más riesgos. Beneficio en las 3 primeras semanas que puede durar meses. Efectos secundarios Derivados del acceso venoso central Alteraciones metabólicas: requiere estrictos controles analíticos.

TIMECTOMIA Miastenia generalizada con Ac anti receptor positivos y una edad comprendida entre los 18 y los 50 años. Efecto mayor si se realiza dentro de los primeros 3 años del diagnóstico Beneficio a largo plazo, tarda de 6 meses a 1 año.

MEDICACION CONCOMITANTE EN MISTENIA GRAVIS: MITO Y REALIDAD Dra. Martin Santidrian Sesión clínica 9/04/2013

Muchas medicaciones asociadas con empeoramiento de la enfermedad. Pocas con respaldo científico real, basadas en pocos casos Algunas imprescindibles para el tratamiento del paciente CONSIDERAR SIEMPRE RIESGO BENEFICIO.

ESTRATIFICAR AAN 2011. MEDICACIONES Y MIASTENIA CONTRAINDICADOS D-Penicilamina   USAR SOLO SI IMPRESCINDIBLE. TELITROMICINA (KETEK). EMPEORAN DEBILIDAD EN LA MAYORÍA DE LAS MIASTENIAS Curare y fármacos relacionados Toxina botulinica Antibioticos: Aminoglucosidos (Gentamicina, Neomicina) Macrolidos (eritromicina, azitromicina) FLUOROQUINOLONAS (CIPROFLOXACIONO, LEVOFLOXACINO, NORFLOXACINO) Quinina (quinimax), quinidina (Longachin) , procainamida (Biocoryl) Interferon alfa Mg intravenoso EMPEORAN DEBILIDAD EN ALGUNOS PACIENTES Calcio antagonistas Betabloqueantes Litio Contrastes iodados

En la página web de la Myasthenia Gravis Foundation of America (www.myasthenia.org/drugs/reference.htm) aparece la documentación actualizada de todas las interacciones adversas.

CONCLUSION La lista de posibles fármacos agravantes de una miastenia es extensa y muchos de los fármacos incluidos lo están con escaso respaldo en la literatura médica A efectos prácticos debemos considerar los esteroides, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas como los más capaces de inducir per se una crisis miasténica. Sin embargo, quizás exceptuando el interferon alfa, la D-penicilamina y la TB tal vez no sea razonable privar de ningún fármaco a los pacientes miasténicos en los que claramente tengan indicación.

SEXUALIDAD Y ANTICONCEPCION Los síntomas miasténicos pueden fluctuar con el ciclo menstrual Mecanismo mal conocido Influencia de los estrógenos y progesterona en la trasmisión neuromuscular. Influencia en el sistema inmune Caso aislado de una paciente que empeoro en tratamiento con ACO Otro caso de comienzo de la enfermedad después de un implante con levonorgestrel

ANTICONCEPCION Y MIASTENIA Toda mujer con miastenia en tratamiento con inmunosupresores debe recibir consejo sobre anticoncepción Debe iniciar el tratamiento que elija 4 semanas antes de iniciar tratamiento inmunosupresor. Cuando por deseo de embarazo se deja el tratamiento inmunosupresor debe continuar anticoncepción 6 meses más hasta intentar embarazo. Micofenolato disminuye niveles en sangre hormonales de los anticonceptivos orales y por tanto su eficacia. Usar método barrera

MIASTENIA Y EMBARAZO EVOLUCION: imprevisible. No depende de la gravedad previa. 1/3 empeoran: primer trimestre, último mes, puerperio 1/3 mejoran o entran en remisión 1/3 se quedan igual Evaluación preconcepción: planificación del embarazo Considerar embarazo de alto riesgo. Seguimiento multidisciplinar: neurología-ginecología-obstetra-pediatra. Complicaciones respiratorias Eclampsia. Derivadas de la inmunosupresión: infecciones. Parto y puerperio Cuidados del recién nacido

PLANIFICIACION DEL EMBARAZO Evolución de la miastenia es la que tenga en los 2-3 primeros años. Demorar embarazo hasta estabilidad de la enfermedad. Evitar si es posible medicaciones teratogénicas. Si se queda embarazada con ellas no suspender: riesgo de crisis miasténica mayor que el riesgo de malformaciones. Si miastenia bien controlada la mayor probabilidad es que el embarazo transcurra sin complicaciones Si la enfermedad es severa el embarazo puede estar contraindicado.

TRATAMIENTO DURANTE EMBARAZO Si manifestaciones mínimas solo mestinón. Puede inducir contracciones uterinas en sobredosificación. No cruza placenta en cantidades significativas No se conoce que haya casos de malformaciones fetales Corticoides, IGIV, plamaféresis se han usado en embarazo de forma segura y son de elección ante exacerbaciones de la enfermedad. Corticoides en primer trimestre pequeño riesgo de labio leporino. Azatioprina y ciclosporina son seguras. Micofenolato mofetil y metotrexato: contraindicados. Riesgo de malformaciones fetales entre 20-25%. Demorar timectomia si fuese necesaria.

FARMACOS EN EMBARAZO FARMACO CATEGORIA FDA EMBARAZO PIRIDOSTIGMINA C PREDNISONA AZATIOPRINA CICLOSPORINA MICOFENOLATO MOFETIL D IGIV PLASMAFERESIS N/A RITUXIMAB

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS Hipoventilación por debilidad muscular Hipoventilación por la restricción por compresión del diafragma. ECLAMPSIA Sulfato de magnesio. Empeora la miastenia. Bloquea la entrada de calcio inhibiendo la liberación de Acetil colina y empeorando la transmisión neuromuscular. Usar mejor fenitoína. COMPLICACIONES INFECIOSAS

PARTO Y PUERPERIO 2 etapas en parto. 1ª dilatación dependiente mm. uterina. Músculo liso 2ª dependiente de la mm. pélvica. Musculo estriado. Mayor nº de partos instrumentales y de cesáreas. No contraindicación para epidural. Puerperio: riesgo de empeoramiento, hasta la 8ª semana

VIGILANCIA DEL RECIEN NACIDO No mayor riesgo de miastenia autoinmune que los nacidos de madres no miastenicas. Complicaciones por paso transplacenta de Ac. Maternos: Artrogriposis múltiple congénita. Debilidad muscular fetal en útero, disminución de movimientos fetales, contracturas multiples. Miastenia neonatal transitoria: 10-20% Hipotonía, problemas respiratorios, succión y alimentación Desarrolla a las pocas horas y mejora al mes. Tratamiento: piridostigmina (30 minutos antes de la alimentación) hasta soporte ventilatorio.

SE ACONSEJA LA LACTANCIA MATERNA Piridostigmina y prednisona son compatibles según AAP. Se excretan en la leche en pequeña cantidad, menos de 0,1 %, poco probable efectos secundarios en el RN. Azatioprina y ciclosporina: medicaciónes segura. IGIV: segura Metotrexate no es seguro. Rituximab, micofenolato no se sabe. SE ACONSEJA LA LACTANCIA MATERNA

CONCLUSIONES 1. CONSEJOS ANTICONCEPCION Micofenolato disminuye niveles de ACO, utilizar método barrera CONSEJOS PRECONCEPCION Consejo sobre los efectos del embarazo en la miastenia Consejo sobre los efectos de la MG en el embarazo. Planificar el embarazo y elegir el tratamiento más adecuado. ESTAR BIEN ANTES DEL EMBARAZO. Considerar el efecto teratogénico de determinadas drogas Suspender metotrexato y micofenolato 6 meses antes de intentar embarazo. Si ya embarazada no suspender.

CONCLUSIONES 2 CONSEJOS DURANTE EL EMBARAZO Seguimiento apropiado multidisciplinar como embarazo de alto riesgo. Ecografía a las 12 y a las 20 semanas Monitorizar movimientos fetales. Sopesar el riesgo de la terapia inmunosupresora. No hay indicación de timectomia durante el embarazo Monitorizar empeoramiento especialmente primer trimestre y posparto Atención a la debilidad respiratoria en tercer trimestre por restricción de excursión diafragma.

CONCLUSIONES 3 Vigilar riesgo de miastenia neonatal transitoria del niño Vigilar empeoramiento de la madre en posparto Dar consejo sobre lactancia

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION…