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METABOLISMO DE LÍPIDOS Dr. Marcelo O. Lucentini Dr. Marcelo O. Lucentini.

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1 METABOLISMO DE LÍPIDOS Dr. Marcelo O. Lucentini Dr. Marcelo O. Lucentini

2 ¿Cuáles son los lípidos de la dieta?: Triacilglicéridos Colesterol Fosfoglicéridos Esfingolípidos Vitaminas liposolubles

3 DIGESTIÓN DE LÍPIDOS: lipasa lingual Comienza en la boca, con la lipasa lingual, luego, intervendrán: Lipasa gástrica; Lipasa intestinal; Otras lipasas (fosfolipasa, colesterol esterasa).

4 DIGESTIÓN DE LÍPIDOS: LIPASA LINGUAL: LIPASA LINGUAL: SÍNTESIS: Glándulas de von Ebner; SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso de C3 PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre pH ÓPTIMO: 3 a 6

5 ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA GASTROINTESTINAL: A. EMULSIFICACIÓN; B. LIPÓLISIS; C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR.

6 A. EMULSIFICACIÓN: Es la dispersión de los glóbulos de grasa en partículas finas por acción peristáltica gastrointestinal… El calor gástrico es importante en la licuefacción de la masa de lípidos de los alimentos...

7 B. LIPÓLISIS : Es la hidrólisis enzimática de los lípidos en la interfase emulsión-agua.

8 C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR: Es la transformación de lípidos insolubles en formas absorbibles: las micelas … H2OH2OH2OH2O H2OH2O

9 DIGESTIÓN GÁSTRICA: El 30% de los triacilglicéridos de la dieta son digeridos en el curso de la primera hora por acción de las lipasas lingual y gástrica; Estas enzimas son activas después de la ingestión gracias a la acción amortiguadora de las proteínas de la dieta; Importancia de las enzimas en el neonato.

10 LIPASA GÁSTRICA: SÍNTESIS: GLÁNDULAS GÁSTRICAS SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta y mediana. ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis ácido graso C3 PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre pH ÓPTIMO: 3 a 6

11 DIGESTIÓN GÁSTRICA DE LÍPIDOS: La grasa de la leche contiene ácidos grasos de cadena corta y mediana que constituyen un buen sustrato para ambas lipasas...

12 LIPASA PANCREÁTICA: SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Triacilglicéridos con ácidos grasos de cadena larga ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis ácidos grasos C1 y C3 PRODUCTOS: 2-monoacilglicérido y dos ácidos grasos libres REQUIERE: colipasa, fosfolípidos, fosfolipasa A 2 ; sales biliares y los ácidos grasos libres provenientes de las lipasas: lingual y gástrica.

13 ACTIVACIÓN DE LIPASA Y COLIPASA: PRO-LIPASA PANCREÁTICA TRIPSINA enterostatina LIPASA PROCOLIPASA COLIPASA NH 2

14 Lipasa pancreática TAG Colipasa Interfase lípido- agua gotas emulsionadas Sales biliares MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LIPASA PANCREÁTICA:

15 FOSFOLIPASA A2: SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Fosfoglicéridos ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso del C2 PRODUCTOS: Lisofosfoglicérido y ácido graso libre Las sales biliares favorecen la acción enzimática.

16 COLESTEROL ESTERASA: SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO SUSTRATO: Colesterol esterificado ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso de C3 PRODUCTOS: Colesterol libre y ácido graso libre Las sales biliares favorecen la acción enzimática.

17 ABSORCIÓN DE LÍPIDOS: Etapas: Captación por la mucosa; Interacción con proteínas de unión; Resíntesis lipídica; Formación del quilomicrón; Excreción a la linfa...

18 RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS: TAG 2-MAG TAG 1-MAG GLICEROL GLICEROL P GLICEROL LUZ CÉLULA INTESTINAL QM Linfa Vena porta 2 acil CoA REL

19 RESÍNTESIS LIPÍDICA: LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA FOSFOLÍPIDO FOSFOLÍPIDO COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA COLESTEROL ESTERIFICADO COLESTEROL ESTERIFICADO Acil transferasa CoA.SH REL

20 FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: resíntesis lipídicatriacilglicéridos quilomicrón Todos los productos de la resíntesis lipídica, especialmente triacilglicéridos, serán ensamblados a una apoproteína B 48 para formar el quilomicrón, que será excretado a la linfa...

21 ESTRUCTURA DEL QUILOMICRÓN: 90% TAG 5% col 2%: fosfolípidos 1%: proteínas

22 Apo B48 Quilomicrón naciente Lípidos resintetizados REG FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Célula intestinal:

23 FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: El ensamblaje de apolipoproteínas y lípidos en los quilomicrones requiere proteínas de transferencia, como la de triacilglicéridos que incorporan la B48 en el esqueleto lipídico de la lipoproteína.

24 FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Los quilomicrones nacientes poseen apo B48, apos: A1, 2 y 4 y carecen de apo C y E, que recibirán de las HDL una vez en sangre...

25 FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Los quilomicrones nacientes son liberados a los vasos linfáticos intestinales y de allí, por circulación linfática llegarán al conducto torácico donde pasarán a sangre… LINFA

26 METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN: LPL HDL C E Qm naciente Qm maduro Qm remanente Tejidos extrahepáticos Sangre: LPL: lipoproteínlipasa

27 METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN: HDL C Hígado: Qm r Lisosomas Qm r Receptor para apo E Sangre:

28 DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO 1. SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS (LIPOGÉNESIS)VLDL 2. BETA OXIDACIÓN ACETIL CoA 3. CETOGÉNESIS

29 LIPOGÉNESIS: LIPOGÉNESIS: La síntesis de triacilglicéridos requiere: GLICEROL P: En hígado, proviene del glicerol que viene de la lipólisis adiposa, gracias a la reacción de la glicerol quinasa; En el tejido adiposo, proviene de la dihidroxiacetona P por medio de la glicerol P deshidrogenasa; ÁCIDOS GRASOS: Síntesis endógena; Pool exógeno (lipoproteínlipasa).

30 LIPOGÉNESIS: O CH 2.OH O CH 2.O.C HO C H C O C H CH 2.OH CH 2.OH O O CH 2.O.C C-O-C-H CH 2.O.C O 2Acil- Coa CoA. SH Transferasa L-glicerol Triacilglicérido 1,2 diacilglicerol Acil CoA CoA.SH Transferasa

31 SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: Origen de acetil-CoA mitocondrial ACETIL CoA CITRATO oxidación Glucosa Cuerpos cetónicos AAEtanol ACETIL COA Citrato sintetasa Mitocondria Citrato liasa Citoplasma Piruvato AA

32 CO.S.CoA CO.O - CO.O - CH 3 + CH 2 CH 2 CH 2 H C CO.O - CO.O - CH 2 CO.O - CoA.SH Acetil CoA Oxalacetato Citrato CITRATO SINTETASA:

33 SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: CITRATO CITRATO HO-C-CO.OH CH 2 -CO.OH ACETIL COA ACETIL COA H 3 C-CO.S.CoA O MALONIL COA MALONIL COA H 3 C-C-CO.S.CoA CO 2,ATP ADP+Pi Acetil CoA carboxilasa Biotina CoA,ATP OXALACETATO, ADP+Pi Citrato Liasa CH 2 -CO.OH Citoplasma

34 ACETIL COA CARBOXILASA: Regulación alostérica MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO: CITRATO MODULADOR ALOSTÉRICO NEGATIVO: ACIL CoA DE CADENA LARGA CITRATO ACIL CoA Acetil Coa carboxilasa

35 ACETIL COA CARBOXILASA: Regulación por modificación covalente ACETIL CoA ACETIL CoA CARBOXILASA INACTIVA ACTIVA O-POH H 2 O Pi ADP ATP FOSFATASA QUINASA INSULINA +

36 SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA: MALONIL CoA PALMITOIL CoA SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA: Transferasa –Transferasa-Sintetasa- Reductasa- Deshidratasa-Reductasa- Esterasa NADPH 2 VÍA DE LAS PENTOSAS

37 ORIGEN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS: PALMÍTICO PALMITOLEICO ( ESTEÁRICO Hidroxiesteárico OLEICO (18 C, Citocromo b5

38 DESATURACIÓN Y ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS: LINOLEICO (18:2 9,12) Gamma-LINOLÉNICO(18:3 6, 9,12) EICOSATRIENOILCoA (20:3 8,11,14) ARAQUIDONIL CoA (20:4 5, 8,11,14) PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS Delta 6 desaturasa Elongasa microsomal Delta 5 desaturasa

39 ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS: ALFA-LINOLÉNICO (18:3 9,12,15) 3 18 : 4 20 : 4 EICOSAPENTAENOICO (EPA) EICOSAPENTAENOICO (EPA) (20:5) 22 : 5 DOCOSAHEXAENOICO (DHA) DOCOSAHEXAENOICO (DHA) (22:6)

40 LIPÓLISIS: O CH 2.O.C CH 2.O.C C O C H O C O C H CH 2.O.C CH 2.OH CH 2.OH CH 2.OH OH C H C-O-C-H CH 2.OH CH 2.OH OO O Triacilglicérido1,2 Diacilglicérido H 2 O AGL O L-glicerol 2 Monoacilglicérido H2O AGL AGL H 2 O Lipasa Hormono Sensible Lipasa A HÍGADO

41 LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación ayuno contracción muscular En el ayuno, el glucagon promueve la actividad de la lipasa hormono sensible (LHS), al igual que la adrenalina hace lo propio en la contracción muscular. saciedad antilipolítica En la saciedad, la insulina induce la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc, de allí que su actividad sea antilipolítica.

42 LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación Glucagon; Adrenalina, Noradrenalina ATP AMPc 5´AMP PQAi PQAa LHSa LHSi Proteína G Adenilciclasa TAG DAG H 2 O AGL GTP Fosfodies- terasa R +

43 BETA-OXIDACIÓN: DEFINICIÓN: Es la degradación de los ácidos grasos con la finalidad de obtener energía química… LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; suprarrenales. LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial.

44 BETA OXIDACIÓN: 1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO: Membrana externa mitocondrial CO.OH + ATP + CoA.SH CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi Tíoquinasa H2OH2O Acil CoA Pirofosfatasa

45 2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA MITOCONDRIA: Acil CoA + CARNITINA CoA.SH + ACILCARNITINA AcilCoA + CARNITINA CoA.SH CAT 1 CAT 2Matriz mitocondrial Membrana Interna Mitocondrial Parte externa Parte Interna Malonil CoA - Ext.

46 3. BETA OXIDACIÓN: CH 2 -CH 2 -CO.S.CoA H H C C CO.S.CoA OH H C C CO.S.CoA H FAD FADH 2 H2OH2O -enoil CoA hidroxiacilCoA Acil-CoA deshidrogenasa hidratasa

47 BETA OXIDACIÓN: OH H C C CO.S.CoA H O C CH 2 CO.S.CoA COS.COA + CH 3 COSCOA NAD + NADH 2 CoA.SH hidroxiacilCoA -cetoacilCoA n-2 Acetil CoA Acil CoA

48 BETA OXIDACIÓN: BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO 1*v 16 C acetil CoA 2*v 14 C acetil CoA 3*v 12 C acetil CoA 4*v 10 C acetil CoA 5*v 8 C acetil CoA 6*v 4 C acetil CoA 7*v acetil CoA acetil CoA

49 ¿Cuántos ATP se ganan por oxidación del palmitato (16 C)?: Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso; Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH 2 y del FADH 2 ; Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs; Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA; Por cada molécula de acetil CoA que entra al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96);

50 BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-OXIDACIÓN: 35 (siete ciclos) + 96 ATP = 131 ATP; 131 – 1 ATP (gastado en la activación del ácido graso) = 130 ATPs; La oxidación del palmitato, generará 130 moléculas de ATP por la beta oxidación…

51 CETOGÉNESIS: CETOGÉNESIS: DEFINICIÓN: DEFINICIÓN: Es la síntesis de cuerpos cetónicos, a partir de un aumento en la oxidación de ácidos grasos; ellos son: el acetoacetato; el betahidroxibutirato y la acetona… LOCALIZACIÓN TISULAR: LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado (Exclusivamente) LOCALIZACIÓN CELULAR: LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial FINALIDAD: FINALIDAD: Exportar energía química..

52 CETOGÉNESIS: H 3 C CO.S.CoA + H 3 C CO.S.CoA O CH 3 -C-CH 2 -CO.S.CoA H 3 C-C-CH 2 -CO.S.CoA CH 2 -CO.OH OH H 3 C-CO.S.CoA CoA.SH 3-Hidroxi-3 metil-glutaril CoA Acetil CoA Acetoacetil CoA Mitocondria HMG CoA sintetasa H2OH2O Tïolasa CoA.SH HMGCoA

53 CETOGÉNESIS: H 3 C-C-CH 2 -CO.S.CoA CH 2 -CO.OH O H 3 C-C-CH 2 -CO.OH H 3 C-C-CO.OH OH H 3 C-C-CH 2 -CO.OH H CO 2 (espontáneo) NADH 2 NAD + hidroxibutirato deshidrogenasa OH O 3-Hidroxi-metil-glutaril CoA hidroxibutirato Acetona Acetoacetato Liasa Mitocondria HMGCoA

54 CETÓLISIS: CETÓLISIS: DEFINICIÓN: DEFINICIÓN: Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos… LOCALIZACIÓN TISULAR: LOCALIZACIÓN TISULAR: Músculo esquelético, cardíaco y riñón LOCALIZACIÓN CELULAR; LOCALIZACIÓN CELULAR; MATRIZ MITOCONDRIAL

55 CETÓLISIS: OH O H 3 C-C-CH 2 -CO.OH H O H 3 C-CO.S.CoA H 3 C-C-CH 2 -CO.S.CoA + H 3 C-CO.S.CoA Acetil CoA Succinil CoA Succinato CTC Acetoacetil CoA Acetoacetato -hidroxibutirato NAD + NADH 2 Tíoferasa dhg Tíolasa Mitocondria:

56 SÍNTESIS DE COLESTEROL: LOCALIZACIÓN TISULAR: Todos los tejidos; LOCALIZACIÓN CELULAR: Microsomas (Retículo Endoplásmico Liso); PRECURSOR: ACETIL CoA citoplasmática.

57 IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL COLESTEROL: Síntesis de ácidos y sales biliares; Síntesis de lipoproteínas plasmáticas; Membranas biológicas; Hormonas esteroides (gluco, mineralocorticoides y hormonas sexuales); Vitamina D 3 …

58 SÍNTESIS DE COLESTEROL: ETAPAS: ACETIL CoA MEVALONATO MEVALONATO ESCUALENO ESCUALENO COLESTEROL

59 SÍNTESIS DE COLESTEROL: 2 ACETIL CoA ACETOACETIL CoA HIDROXIMETILGLUTARIL CoA HIDROXIMETILGLUTARIL CoA MEVALONATO MEVALONATO tíolasa HMG CoA sintetasa HMG CoA reductasa Acetil CoA 2 NADPH 2

60 HMG-CoA REDUCTASA: HMG-CoA CH 3 HO.OC-CH 2 -C-CH 2 -CO.S.CoA OH CH 3 HO.OC-CH 2 -C-CH 2 -CH 2.OH MEVALONATO OH 2 NADPH 2 2 NADP + CoA.SH

61 FOSFATASA HMG.CoA HMG.CoA REDUCTASA REDUCTASA INACTIVA ACTIVA H2OH2OPi ADP ATP QUINASA Pi OH SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN Insulina GlucagonHormona tiroidea

62 SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN estatinas Sobre esta enzima actúan las estatinas, inhibidores competitivos de la misma, las cuales tienen relevante participación en el tratamiento de las hipercolesterolemias. Ej: lovastatina; atorvastatina; simvastatina; rosuvastatina.

63 SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN hormona tiroidea Obsérvese la participación de la hormona tiroidea en esta regulación. hipotiroidismo hipercolesterolemia Así, se entiende por qué el hipotiroidismo cursa con hipercolesterolemia, una de las alteración lipídicas más frecuentes en la práctica clínica diaria…

64 SÍNTESIS DE COLESTEROL: MEVALONATO MEVALONATO 5 P MEVALONATO 5 PPi ISOPENTENIL PPi ATP CO 2 + Pi decarboxilasa quinasa

65 SÍNTESIS DE COLESTEROL: ISOPENTENIL PPi DIMETILALIL PPi DIMETILALIL PPi + ISOPENTENIL PPi GERANIL PPi (10 C) isomerasa transferasa

66 SÍNTESIS DE COLESTEROL: GERANIL PPi + ISOPENTENIL PPi FARNESIL PPi(15 C) + FARNESIL PPi ESCUALENO (30 C) ESCUALENO (30 C) (primer compuesto cíclico) transferasa

67 SÍNTESIS DE COLESTEROL: ESCUALENO (30 C) Epóxido de escualeno LANOSTEROL 14-desmetil-lanosterol ZIMOSTEROL Epoxidasa Ciclasa decarboxilasa decarboxilsa 2 CO 2 27 C NADPH 2, FAD (CO 2 )

68 SÍNTESIS DE COLESTEROL: ZIMOSTEROL DESMOSTEROL COLESTEROL COLESTEROL (27 C) isomerasa 24 reductasa NADPH 2

69 SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación estado metabólico del individuo La regulación de la síntesis de colesterol está relacionada con el estado metabólico del individuo… ayuno En el ayuno, el glucagon, vía AMPc, activa un inhibidor de la fosfatasa que promueve la inactivación de la HMG- CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol...

70 SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación síntesis de colesterol La síntesis de colesterol es inhibida por el LDL-colesterol captado por medio de los receptores para LDL (receptores apo B100,E). variación diurna También, se manifiesta una variación diurna en la actividad de la reductasa.

71 SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación inhibeHMG-CoA reductasa disminuyereceptores para LDLaumenta ACAT La entrada de colesterol a la célula inhibe a la HMG-CoA reductasa, disminuye la síntesis de receptores para LDL y aumenta la actividad de la ACAT (acilcolesterolaciltransferasa) que es la enzima que lo esterifica para depósito.

72 SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación receptores para LDL El número de receptores para LDL en la superficie celular es regulado por el requerimiento de colesterol para membranas y para la síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroides.

73 SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: COLESTEROL 7 alfa-OHCOLESTEROL COLICO COLILCoA BILIS BILIS Conjugación con glicina o taurina 7 alfa- hidroxilasa 12 alfa- hidroxilasa NADPH 2 Propionil CoA

74 SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: COLESTEROL 7 alfa-OHCOLESTEROL QUENODESOXICOLIL CoA BILIS BILIS Conjugación con glicina o taurina 7 alfa- hidroxilasa NADPH 2 propionil CoA

75 SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: Los ácidos cólico y quenodesoxicólico son considerados ácidos biliares primarios. En intestino, se desconjugan y sufren la 7- alfa-deshidroxilación por acción bacteriana. Entonces, se transforman en los ácidos desoxicólico y litocólico, respectivamente (ácidos biliares secundarios).

76 CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA: Los ácidos biliares primarios y secundarios se absorben casi exclusivamente en el íleon, retornando al hígado por circulación portal el % de los secretados al intestino. El litocólico por ser insoluble no es reabsorbido en cantidad apreciable.

77 SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: La síntesis de ácidos biliares se regula en el paso de la 7 alfa-hidroxilasa: El colesterol de la dieta la induce; La circulación enterohepática frena la actividad de la enzima. Existe una regulación recíproca con la HMG CoA reductasa.


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