Comparación de IP vs IP  ATV/r vs DRV/rATADAR. Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK  LPV/r QD vs BIDM02-418.

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1 Comparación de IP vs IP  ATV/r vs DRV/rATADAR

2 Comparación de IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK  LPV/r QD vs BIDM02-418 M05-730 A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTIGARDEL  ATV/r vs FPV/rALERT  ATV/r vs DRV/rATADAR  FPV/r vs LPV/rKLEAN  SQV/r vs LPV/rGEMINI  ATV/r vs LPV/rCASTLE  DRV/r vs LPV/rARTEMIS

3 ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC qd N = 91 N = 89 DRV/r 800/100 mg + TDF/FTC qd  Diseño Randomización 1: 1 Etiqueta abierta  Objetivo –Endpoint primario: Media de cambio en el colesterol total a S24 análisis ITT) 90 pacientes por rama necesarios para detectar diferencia ≥ 21 mg/dL entre ramas en cambio de colesterol total, poder 80%, 5% significancia bilateral Endpoints secundarios: media de cambio en otros parámetros lipidicos, insulino- resistencia, bilirrubina total, filtrado glomerular (MDRD), recuento de CD4 y CD8, CV HIV, discontinuación por EA ATADAR Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8 ≥ 18 años Naïve de tratamiento CV > 1,000 c/mL No diabetes, BMI < 30 kg/m 2 No uso concomitante de drogas que afecten el metabolismo lipídico o de la glucosa S24S96 Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

4 Características basales y disposición de los pacientes ATV/r + TDF/FTC, N = 90DRV/r + TDF/FTC, N = 88 Edad, años3537 Mujeres13%11% CV log 10 c/mL4.8 CD4/mm 3 328341 Colesterol total, mg/dL158 LDL-colesterol, mg/dL9798 HDL-colesterol, mg/dL39 Razón colesterol total:HDL-colesterol4.54.4 Triglicéridos, mg/dL106108 HOMA-IR2.42.5 Bilirrubina total, mg/dL0.540.58 eGFR (MDRD), mL/min/1.73 m 2 110106 Discontinuación a S24N = 8 (9%) Evento adverso53 Retiro de consentimiento/perdida de seguimiento 1 / 20 / 5 Datos expresados en media ATADAR Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8

5 Eficacia virologica y tolerabilidad a S24 ATV/r + TDF/FTC, N = 90 DRV/r + TDF/FTC, N = 88 CV confirmada > 50 c/mL, N78 Cualquier EA, de cualquier grado, %63.362.5 EAs Grado 3-4, %22.48.0 (p< 0.01) Elevación de bilirrubina, N170 Ictericia3/170 EAs que llevaron a discontinuar el estudio, N (%)5 (5.6%)3 (3.4%) Ictericia, N30 Rash, N12 Intento de suicidio, N10 Síntomas gastrointestinales, N01 ATADAR Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8

6 Cambios en los lípidos desde el basal a S24 ATV/r + TDF/FTC N = 90 DRV/r + TDF/FTC N = 88 p Colesterol total, mg/dL + 7.26 ± 26.76+ 11.47 ± 25.85 0.29 LDL-colesterol, mg/dL - 2.14 ± 21.45+ 3.14 ± 21.97 0.12 HDL-colesterol, mg/dL + 5.50 ± 10.36+ 3.88 ± 8.42 0.26 Razón total:HDL-colesterol - 1.16 ± 6.38- 0.14 ± 0.86 0.07 Triglicéridos+ 16.29 ± 61.76+ 18.40 ± 64.240.83 Ningún participante recibió agentes hipolipemiantes u otras que puedan afectar los lípidos plasmáticos ATV/r + TDF/FTC N = 90 DRV/r + TDF/FTC N = 88 p HOMA-IR + 0.08 ± 0.24+ 0.03 ± 0.34 0.38 Bilirubina total, mg/dL + 1.85 ± 1.30- 0.02 ± 0.30 < 0.01 eGFR, mL/min/1.73m 2 - 6.89 / 22.16- 5.64 ± 14.540.67 Otros cambios de laboratorio desde el basal a S24 ATADAR Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. HIV Medicine 2014;15:330-8

7  Sub-estudio metabólico en 86 participantes (ATV/r = 45, DRV/r = 41) – LDL subfracción fenotipo y Lp-PLA2 a S48,cambio en el riesgo según el score Framingham. Pacientes evaluados a S48:40/45 y 37/41 – LDL subfracción fenotipo: predominancia de fenotipo basal mas favorable (alrededor de 75% de los participantes) – ATV/r : incremento en colesterol contenido en pequeñas y densas partículas de LDL, asociado con riesgo de enfermedad arterial coronaria (p = 0.015) a S48 – DRV/r : incremento en el tamaño de LDL (p = 0.017) y volumen de partículas de (p = 0.008) (mejora de las propiedades aterogenicas) a S48 – Sin cambios en la actividad de Lp-PLA2 total y sin cambios en la distribución relativa en partículas de LDL o HDL a S48, sin diferencias entre ambas ramas – Score Framingham muy bajo al basal (1%) sin cambios a S48 – Incremento de insulina solo en el grupo ATV/r (p = 0.017), pero el HOMA-IR no mostró cambios en ninguna rama a S48 – Incremento de BMI en la rama ATV/r (+1.01 kg/m 2 a S48, p = 0.004) [p= 0.06 vs DRV/r] – Incremento de cintura en la rama DRV/r (+ 3 cm a S48, p < 0.001) [p = 0.027 vs DRV/r] ATADAR Saumoy M. J AntimicrobChemother 2015;70:1130-8 Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC

8  Resultados a S96 (eficacia y resistencia) ATV/r + TDF/FTC N = 90 DRV/r + TDF/FTC N = 88 Discontinuación a S9621 (23%)17 (19%) Por EA / fallo virológico7 / 25 / 2 % libre de fallo de tratamiento62%70%95%CI : - 0.6 ; 21.6 % libre de fallo virológico (VF) 79%85%95%CI : - 0.5 ; 17.6 Pruebas de resistencia ♯ 6/17 VF5/13 VF Mutaciones detectadas IP (no mayores)4*/64**/5 * V45M ; E35D + K43K/N + D60E + I93L ; A71V + E35D + M36I + I62V + I93L ; L24I/V ** I15V ; E35D + L63P ; E35D + L63P ; I13V + M36I/M + I62I/V + L63H/Q ♯ no test de resistencia basal ATADAR Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. CID 2015;60:811-20

9  Resultados S96 (seguridad) ATV/r + TDF/FTC, N = 72DRV/r + TDF/FTC, N = 74p EA serios26%8%0.002 EA grado 3-444%14%< 0.0001 EA que llevaron a discontinuación7.8%5.7%0.25 ATV/rDRV/r p Colesterol total, mg/dL+ 11.31+ 14.63 Todos no significativos LDL-colesterol, mg/dL+ 1.86+ 8.22 HDL-colesterol, mg/dL+ 4.8+ 4.9 Razón total:HDL-cholesterol- 0.82- 0.29 Triglicéridos+ 38.89+ 15.65 eGFR (MDRD), mL/min/1.73 m 2 - 8.63-7.27 Seguridad global Lípidos y otros cambios de laboratorio ATADAR Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. CID 2015;60:811-20

10 ATV/r + TDF/FTC, N = 78DRV/r + TDF/FTC, N = 80p BMI, kg/m 2 + 1.25+ 0.670.13 Grasa corporal, g+ 3373+ 10960.009 Masa libre de grasa, g+ 894+ 6610.71 Grasa en miembro, g+ 1235-1680.007 Grasa en tronco, g+ 1566+ 5410.10 Tejido adiposo subcutáneo abdominal, cm 2 + 38.8+ 14.90.036 Tejido adiposo visceral, cm 2 + 38.8+ 30.10.47 Tejido adiposo abdominal total, cm 2 + 77.3+ 45.10.06 Contenido mineral oseo, g- 79.8- 80.20.99 Cambios en la composición corporal (DXA y TC abdominal) a S96 Datos expresados en media En la rama ATV/r : correlación significativa entre cambios en el HOMa-IR y cambios en el BMI, grasa corporal y SAT En la rama DRV/r : no hubo correlación entre cambios en el HOMA-IR y cambios en el BMI y parámetros de grasa corporal ATADAR Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC Martinez E. CID 2015;60:811-20

11  Conclusión – No se observaron diferencias entre ATV/r + TDF/FTC y DRV/r + TDF/FTC en eficacia, EA clínicamente relevantes, colesterol plasmático a S96 – Sin embargo, ATV/r mostró mayores niveles de triglicéridos y mayor grasa subcutánea total que DRV/r – La ganancia de grasa con ATV/r estuvo asociada con insulino- resistencia – En contraste con lo que ocurre en la rama ATV/r, la subfracción LDL mejoró con DRV/r a S48. Esta diferencia estuvo asociada con menor impacto en los triglicéridos plasmáticos con DRV/r – La mayoría de los EA grado 3-4 fueron por hiperbilirrubinemia en la rama ATV/r ATADAR Martinez E. CID 2015;60:811-20 ; Saumoy M. J AntimicrobChemother 2015;70:1130-8 Estudio ATADAR: ATV/r + TDF/FTC vs DRV/r + TDF/FTC