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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA ? Isabel Coll y Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Espases. 8 de Mayo 2012.

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1 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA ? Isabel Coll y Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Espases. 8 de Mayo 2012

2 Tipos de medida de la respuesta al tratamiento en los EECC de Oncología Respuesta inmediata al tratamiento – Remisión completa, Remisión parcial…. – Precisan ensayos de corta duración Respuesta a largo plazo: Miden la duración del efecto del tratamiento – SLE, SLP, TTP, SG – Precisan ensayos de mayor duración Otras: Toxicidad, Calidad de vida

3 Tipos de variables Las variables en Oncología – Cualitativas*: hacen referencia a la escala nominal % de pacientes con respuesta total o parcial Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años – Cuantitativas/Continuas: hacen referencia a la escala de intervalo con una unidad que permite comparar cantidades Tiempo mediano de supervivencia Cambio en el volumen o diámetro tumoral – Time-to-event: Análisis de supervivencia

4 Nociones Básicas Variable: Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso (time-to-event) Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace

5 El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosas La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace Nociones Básicas

6 Eventos de interés – Muerte, progresión de la enfermedad, fracaso del tratamiento, … Variable: Tiempo hasta el evento – Tiempo de supervivencia global – Tiempo hasta progresión de la enfermedad – Tiempo hasta el fracaso del tratamiento Nociones Básicas

7 Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales: – Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo – Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios – Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student)

8 Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia La existencia de información truncada o individuos censurados (censored) – Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento – Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores

9 Desarrollo del estudio en el tiempo iniciofinal abandono suceso

10 Posibilidades Datos exactos : Situación ideal – Pacientes que presentan el evento antes de terminar el estudio Datos censurados: Situación real – Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o que no han presentado el evento al final del estudio En estos casos, el tiempo hasta el evento es, al menos, desde la aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio

11 Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos: – Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de superv. – Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia – Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el efecto de otras variables pronósticas Se asumen dos supuestos básicos: – Los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los que han sido seguidos hasta el final – Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural de su enfermedad

12 Ejemplo: Tiempo hasta la progresión Sin datos censurados – Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6 pacientes: 14, 13, 12, 23, 23 y 24 meses – ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin progresión más de 24 meses? 0/6 Con datos censurados (+) – Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6 pacientes: 14, 13, 12, 23+, 23+ y 24 meses – ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven sin progresión más de 24 meses? ¿?/6 No lo podemos calcular

13 Supervivencia y riesgo Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes: supervivencia y riesgo Función de supervivencia S(t) (probabilidad de supervivencia) – Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t – Se centra en la no ocurrencia del evento Función de riesgo (Hazard Rate) h(t) – Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento – Se centra en la ocurrencia del evento

14 1. ¿Qué significado tiene esta curva? 2. ¿Qué significan las caídas? 3. ¿Qué son las cruces? ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

15 Estimación de la Función de Supervivencia: El método de Kaplan-Meier Aprovecha la información censurada Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento Se basa en el concepto de probabilidad condicional

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17 K-M: Representación gráfica 1) Los saltos se dan sólo cuando ocurre algún evento 2) ¿Cómo influyen los individuos censurados? 3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que, aunque un individuo censurado no provoque un salto, sí provoca una mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto Evento Censurado En la ordenada (eje Y) está la probabilidad del evento y en la abscisa (eje X) está el tiempo

18 ¿Cómo construir la curva de K-M? Tiempo (meses) EstatusFallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir 1F 2F 2,5C 3F 4C

19 ¿Cómo construir la curva de K-M? Tiempo (meses) EstatusFallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir 1F 2F 3F

20 ¿Cómo construir la curva de K-M? Tiempo (meses) EstatusFallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir 1F132/3 2/3=0,67 2F131/3 1/3=0,37 3F130/3 0

21 ¿Cómo construir la curva de K-M? Tiempo (meses) EstatusFallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir 1F 2F 2,5C 3F 4C

22 ¿Cómo construir la curva de K-M? Tiempo (meses) EstatusFallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir 1F154/54/5 = 0,8 2F143/40,8 x 3/4 = 0,6 2,5C 3F121/20,6 x 1/2 = 0,3 4C

23 Supervivencia libre de progresión: DIFERENCIAS 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0, ,8 0,6 0,4 0,2 0, Mediana: 3 mesesMediana: 2 meses ¿Cómo afecta la inclusión de los censurados? +

24 1- La gráfica de K-M nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. No representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial. 2-No. at Risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento. 3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto. Las estima- ciones en la cola derecha son menos fiables. Un evento al final produce un salto o escalón más alto.

25 ¿Cómo resumir la curva? El problema está en cómo resumir en un solo dato la información contenida en una curva de supervivencia Análisis puntuales de las curvas de supervivencia

26 1-Tiempo mediano o mediana del evento 2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado * Ejemplos: -% SG o SLP 1, 3 ó 5 años Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos Cuando los datos no siguen una distribución gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las características de una población que la media ANALISIS PUNTUALES

27 Tiempo mediano de supervivencia Ensayo fase III FOLFOX±Bevacizumab en segunda línea de CCR metastásico Es aquel instante en el que la probabilidad acumulada de tener el evento es de un 50%

28 BCIRG 001: Overall Survival (ITT) FAC TAC Cumulative Probability 87% 81% Survival Time (months) Análisis puntual de una curva de supervivencia Probabilidad acumulada de Supervivencia global a 5 años ¡No es el % de pacientes que permanece sin fallecer sobre el total inicial!

29 Tiempo hasta el evento (7 pacientes) 6,10,12,18,20,20,170 meses Mediana 18 meses Media 37 meses

30 Críticas a los análisis puntuales En cualquiera de los dos casos no deja de ser un resumen puntual de todo el contenido de una curva Puede darnos una idea equivocada Puede ser útil a nivel práctico pero tiene el problema de la posible arbitrariedad del punto elegido

31 Arbitrariedad del punto elegido Mediana de supervivencia Años

32 RAR y NNT ¿Cómo calcularlos a partir de curvas de supervivencia? – En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento. – RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento RAR directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier. RAR =St- Sc NNT=100/ St- Sc

33 US Oncology 9735 Seguimiento medio 66 meses ASCO 2003 SABCS 2005 RAR=3% NNT=33 RAR=6% NNT=17 Algunos autores han propuesto utilizar curvas de NNT calculadas a partir de la curva de supervivencia de K-M, pero son poco utilizadas

34 ¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales! Se ha convertido en práctica común comparar la supervivencia usando como referencia un punto común en el tiempo Pero esto es básicamente incorrecto Este procedimiento desprecia el resto de la información Además, la elección de ese punto en el tiempo puede ser controvertida La curva hay que interpretarla en su aspecto general

35 Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio. 50% Conclusión errónea: El pronóstico de los dos grupos es idéntico ¡Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales!

36 ¿Cómo magnificar las diferencias? La escala debería ser de 0 a 100 En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio de escala puede pasar desapercibido

37 Log-Rank Test Comparación de dos o más curvas de supervivencia Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma H1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente Estadístico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k el número de grupos (nº de curvas que se comparan) La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal

38 Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123– Percentage OS Erlotinib Placebo Time (months) H 0 = Erlotinib no modifica la supervivencia global en relación a placebo H 1 = Erlotinib modifica la supervivencia global en relación a placebo A simple vista, las dos curvas difieren pero, ¿es eso suficiente para concluir que la SG es mayor en los pacientes tratados con erlotinib?

39 Log-Rank Test Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias persistentes a lo largo del tiempo en la supervivencia Otorga la misma ponderación a todos los tiempos de seguimiento También se le denomina Test de Mantel-Haenszel Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan) Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

40 Log-Rank Test Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los tiempos iniciales, que tienen más observaciones Nos da el valor de la p Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica

41 Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Log-rank p < Percentage Erlotinib Placebo Time (months)

42 Problemas del log-rank No valora o cuantifica esa diferencia No estudia el posible efecto de otras covariables (variables pronósticas o predictoras) – Variables de confusión Su presencia produce sesgos entre la variable dependiente y la independiente. Solución: Ajustes estadísticos realizados con análisis estratificado o con técnicas de análisis multivariable – Variables de interacción o modificadoras del efecto Sus valores cambian la intensidad o el sentido de la relación entre el factor de estudio (exposición) y la variable dependiente (respuesta)

43 Comparación ajustada Hazard Rate, Hazard Ratio Modelo de riesgos proporcionales (Regresión de Cox)

44 Análisis multivariable Regresión múltiple y= a + bx 1 + cx 2 … Regresión logística Odds Ratio Regresión de COX (proportional hazards model) Hazard Ratio La variable dependiente es cuantitativa La variable dependiente es dicotómica La variable dependiente es del tipo tiempo hasta un evento Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

45 Regresión de Cox (proportional hazards model) A diferencia de la regresión logística, además de considerar si se produce o no un desenlace o un evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse No se trata de valorar el efecto a un tiempo determinado (p.e SG a los 5 años), sino de valorar el efecto sobre la función supervivencia (a lo largo del todo el período, sea cual sea el punto temporal elegido) Si sólo interesase estudiar el efecto sobre un tiempo determinado, bastaría con un análisis de regresión logística, porque la variable de respuesta sería dicotómica El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se obtiene con la regresión de Cox es el HR (hazard ratio) HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

46 Entonces... ¿qué... es el Hazard Ratio? EL HAZARD RATIO ES EL HAZARD RATIO ¡¡y no le des más vueltas!!

47 Función de riesgo (hazard rate) Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad Es una tasa más que una probabilidad El término hazard corresponde a una tasa instantánea, que conceptualmente sólo requiere una duración de tiempo infinitesimal Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante Se calcula simplemente dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante entre el total de sujetos en riesgo

48 Conceptos de hazard y hazard ratio Probabilidad (P) Δt (Intervalo de tiempo) Hazard 1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años) 2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años) Hazard: Se calcula dividiendo los sucesos ocurridos en ese instante (tiempo = 2 años) entre el total de sujetos en riesgo La Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

49 Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR) La estimación final de la HR global que produce el análisis de regresión de Cox viene a ser algo similar al promedio de las HR parciales Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR global La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model) – Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varían excesivamente a lo largo de los diversos tiempos de seguimiento

50 Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razón de riesgo es constante Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilación por las fluctuaciones del muestreo. Hazard A Hazard B

51 Pero el HR no es siempre constante.... La premisa de proporcionalidad de los riesgos no tiene por qué ser siempre correcta, y es obligación del investigador y del estadístico analizar hasta qué punto los datos permiten seguir empleándola. Hay métodos para verificar esta suposición (modelos de Cox con covariables dependientes en el tiempo) y también hay técnicas que permiten trabajar con modelos de riesgo no proporcionales En esta situación no sería correcto asumir un efecto constante del tratamiento. Ambos efectos se anularían mútuamente. La razón de riesgos ó HR cambia de una parte a la otra del seguimiento Las curvas se cruzan HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22) Función de riesgo

52 Pero el HR no es siempre constante.... En estas situaciones en que los HR difieren con el tiempo y los riesgos no son proporcionales en el tiempo no procede hacer una estimación única para el HR La interpretación práctica es que el tratamiento A es más efectivo que el tratamiento B sólo a corto plazo, pero a partir de un determinado momento el riesgo de fallecer es superior en los pacientes asignados al tratamiento A que a B. Una forma alternativa más sencilla de interpretar es segmentar el evento, haciendo distintas estimaciones de HR para los eventos precoces o tardíos Las curvas se cruzan HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22) Función de riesgo A B

53 Aplicación y Ventajas de la Regresión de Cox Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc.. ) Comprueba que a igualdad de edad, sexo, estadío tumoral, etc..,los pacientes que fueron tratados con el fármaco A sobrevivieron más que los tratados con B en cualquier punto posible dentro del seguimiento del estudio Permite valorar si una de las variables independientes interacciona con otra y modifica su efecto.

54 BCIRG 001 Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide500 mg/m 2 5-FU 500 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide500 mg/m 2 F A C T A C R Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14 Every 3 weeks x 6 cycles Stratification: Nodes: Center Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+ tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy

55 BCIRG 001: Overall Survival (ITT) FAC TAC Cumulative Probability Survival Time (months) HR: 0.70 ( ) p = 0.008

56 BCIRG 001: Overall Survival (ITT) FAC TAC Cumulative Probability Survival Time (months) HR: 0.70 ( ) p = HR: 0.68 ( ) p = (*) (*) ajustado según siguientes variables: nº N+, edad, tamaño tumoral, grado histológico, Receptores hormonales y HER2 La regresión de Cox permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC en SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias entre los grupos en cuanto a estas variables, por lo que los resultados sin ajustar y ajustados no deberían diferir mucho

57 Interpretación del Hazard Ratio TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta? HR * = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%) – A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos – B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC – C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer del 30% con respecto a FAC – D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven HR * del grupo tratado con TAC con respecto al grupo tratado con FAC

58 Interpretación del Hazard Ratio TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta? HR = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%) – A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos – B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC – C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer del 30% con respecto a FAC – D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero podemos garantizarle que si se trata con TAC en lugar de FAC su riesgo (instantáneo) de fallecer queda reducido entre un 9 y un 47%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%)

59 Interpretación del Hazard Ratio FAC vs TAC – En este caso tomamos a TAC como referencia (en el denominador) HR = 1/0,7 = 1,428 – FAC produce un aumento relativo del riesgo instantáneo de fallecer del 42,8 % (IC 95%.....) con respecto a TAC – El resultado del HR depende del grupo que hayamos escogido como referencia, es decir, del grupo que se coloque en el denominador

60 El aumento de mediana de supervivencia no siempre guarda relación con el HR % supervivencia tiempo Tto estándar Fármaco A Fármaco B

61 HR = 0,73 (IC95% 0,56-0,95) p=0,018 mediana = 19,7 meses Bonner et al. N Eng J Med 2006;354(6): Bonner et al. Lancet Oncol 2010;11(1):21-8

62 mediana = 19,7 meses En este caso el HR sería muy inferior a 0,73

63 Problemas del HR Hazard Ratio associated with the experimental therapy (by increase in median PFS or OS) Median PFS or OS with standard therapy months10 days39 days 6 months20 days9 weeks 1 year6 weeks22 weeks 1.5 years9 weeks33 weeks 2 years12 weeks (~ 2.8 months)44 weeks (~ 10.5 months) Es una medida relativa, y por tanto, su interpretación práctica es más compleja que el de una medida absoluta Adaptado de Sobrero A and Bruzzi P. J Clin Oncol 2009;27(35): ¿Beneficio grande o pequeño?

64 Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como valor de significación estadística del HR Como estamos ante una medida relativa del tipo RR ó OR, debemos comprobar si el IC (95%) del HR incluye o no el valor 1 Si el IC (95%) del HR incluye el valor 1 diremos que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos Si el IC (95%) del HR no incluye el valor 1 diremos que existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos

65 Interpretación del HR Ensayos de superioridad Ensayos de no inferioridad

66 Interpretación del Hazard Ratio Habitualmente los estudios comparativos se diseñan para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro Sin embargo, cada vez es más frecuente la aparición de ensayos en los que se pretende demostrar la no inferioridad de una pauta con respecto a otra Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el tamaño de la muestra sino también en el análisis estadístico La interpretación del HR será distinta según si el ensayo ha sido diseñado para demostrar superioridad o no inferioridad

67 Ensayo de superioridad: AVAIL No. at risk Placebo + CG Bev CG Possibility of PFS Possibility of PFS Time (months) Bev 7.5mg/kg + CG Placebo + CG Placebo + CG n = 347 Bev CG n = 345 HR [95% CI] [0.62, 0.91] p-value Reck M. J Clin Oncol 2009;27(8): HR AVAIL

68 Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como valor de significación estadística del HR Hipótesis nula: las dos curvas son iguales, es decir, se superponen. Por tanto el HR sería igual a 1. (HR=1) Este es el valor que debemos contrastar con nuestro IC Ensayo AVAIL: HR= 0,75 (IC95% 0,62-0,91) Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia entre las dos curvas es significativa, p<0,05 (exactamente p=0,0026), demostrándose la hipótesis de superioridad del estudio

69 Ensayos de no inferioridad El contraste de hipótesis para el HR no se hace frente al valor de la hipótesis nula (HR=1), sino que se realiza frente a un valor predeterminado a priori en el protocolo, denominado Límite de no inferioridad (LNI)= δ La determinación del LNI no es fácil, puede ser subjetivo, requiere consenso clínico LNI (δ): Máxima diferencia entre los tratamientos a comparar que vamos a considerar como clínicamente irrelevante

70 HIP Ó TESIS NULA H(o) HIP Ó TESIS ALTERNATIVA H(a) SUPERIORIDAD C=E No hay diferencia EC Son diferentes HIP Ó TESIS NULA H(o) HIP Ó TESIS ALTERNATIVA H(a) NO- INFERIORIDAD C - E > δ La diferencia es mayor de lo aceptado C - E δ La diferencia está en el margen de NI

71 Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008;26: Chemotherapy-Naive Patients with Advanced NSCLC

72 Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008;26:

73 Potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula (Ho) Ho: Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo de muerte > 15% con respecto a Cis-Pem HR > 1/0,85 > 1,176 Margen superior de HR: 1,176 (LNI=δ) Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-Gemcitabina Diseño de no inferioridad 0,84 0,94 1,05 1,176 Global Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) no supera el LNI (1,176), se rechaza la Ho, quedando demostrada la no-inferioridad de Cisplatino-Pemetrexed con respecto a Cisplatino-Gemcitabina

74 Análisis de supervivencia Conclusiones Debe basarse en el estudio de las funciones de supervivencia y riesgo El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite disponer al investigador de un estimador del efecto de un tratamiento (HR), junto con su intervalo de confianza La disponibilidad del HR (IC95%) permite evaluar tanto la significación estadística como la relevancia clínica

75 Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer Study TAX-327 Tannock et al. N Engl J Med 2004;351: Utilización del análisis de regresión de Cox con finalidades pronósticas y predictivas

76 TAX 327: overall survival Median survival Hazard (months) ratio p-value D q3w: D weekly: M:16.4 Time (months) Docetaxel q3w Docetaxel weekly Mitoxantrone Probability of surviving

77 Análisis multivariable TAX327 Variables pronósticas independientes Armstrong AJ et al. Clin Cancer Res 2007;13(21):

78 Aplicaciones ¿Cúal es el HR de un paciente sin metástasis hepáticas (MH) tratado con docetaxel cada 3 sem en relación a otro paciente con MH tratado con mitoxantrona? – HR Docetaxel c/3 sem vs Mitoxantrona 1/1,43 = 0,70 – HR no MH vs MH 1/1,66 = 0,6 – 0,7 x 0,6 = 0,42 Permite predecir la probabilidad de supervivencia (o en general de permanencia libre del evento) para un determinado sujeto a partir del patrón de valores que presentan sus variables pronósticas (nomograma pronóstico)

79 CONFUSION E INTERACCION Variables o factores que pueden enmascarar el efecto objeto del estudio: Variables predictoras

80 Pemetrexed + BSC vs Placebo + BSC Overall Survival Pemetrexed 13.4 months Placebo 10.6 m Survival Probability Time (months) HR=0.79 (95% CI: 0.65–0.95) P =0.012 Ciuleanu T et al. Lancet 2009;374:

81 Overall Survival by Histology Pemetrexed 15.5 months Pemetrexed 9.9 months Placebo 10.3 months Placebo 10.8 months Non-squamous (n=481) Squamous (n=182) HR=0.70 (95% CI: ) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: 0.77–1.50) P =0.678 Survival Probability Time (months) Ciuleanu T et al. Lancet 2009;374:

82 Test de interacción En los análisis de subgrupos correctamente realizados, la presentación de los resultados no debe basarse en los valores de la p de las comparaciones intragrupo, sino en el test de interacción estadístico entre grupos

83 Maintenance pemetrexed vs placebo SquamousNon-squamous PemetrexedPlaceboPemetrexedPlacebo n mPFS (months) HR (95% CI) 1.03 ( ) p= ( ) p < 0,0001 Interaction between treatment and histology p = mOS (months) HR (95% CI) 1.07 ( ) p= ( ) p =0.002 Interaction between treatment and histology p = 0.033

84 ¿Cómo se comporta la variable histología en este ensayo? Existe interacción, la variable histología actúa como variable modificadora del efecto. (Factor predictivo de respuesta). SG. El HR global (0,79), sin estratificar, representa un valor promedio de los HR obtenidos en ambos estratos (0,70 no- escamosos y 1,07 escamosos). Cuando hay interacción, el HR global tiene poco interés práctico ya que no informa de manera precisa sobre la relación objeto del estudio Detectar la interacción, enriquece la información

85

86 ¿Equivale HR a RR? Se interpreta como un riesgo relativo pero…. Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia (razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas (razón de proporciones o RR) Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el tratamiento que con el control. No tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos. Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del año, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el control. El tiempo es absolutamente decisivo. – ¡No significa que la mortalidad se reduce un 50% en el global del estudio! ¡PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

87 ¿Equivale HR a RR? Ambos estimadores pueden tener resultados diferentes de manera análoga, pero menos pronunciada que la divergencia entre OR y RR Habrá mayor divergencia entre RR y HR: – Cuanto más largo sea el seguimiento – Cuanto mayor sea la incidencia de eventos – Cuanto mayor sea el valor de RR (en especial cuando el RR sea > 2,5)

88 La paradoja de los intervalos 1º día2º día3º díaMuertes totales Población A v 400 m 360 v 240 m 216 v 144 m 784 Población B v 200 m 640 v 160 m 512 v 128 m 488 HR=0,5RR=0,62 Supuesto: Tenemos 2 poblaciones distintas (A y B). En la población A fallecen el 40% de pacientes cada día, mientras que en la B, lo hacen el 20%. El HR sería 20% / 40% = 0,5 (que se mantiene a lo largo del estudio) v vivos m muertos No es lo mismo reducir la mortalidad un 50% al cabo de 3 días que reducirla un 50% el primer día, un 50% el 2º día y un 50% el 3º día

89 La paradoja de los intervalos 1º día2º día3º díaMuertes totales Población A v 40 m 921 v 39 m 884 v 37 m 116 Población B v 20 m 960 v 20 m 941 v 19 m 59 HR=0,5RR=0,508 Supuesto: Tenemos 2 poblaciones distintas (A y B). En la población A fallecen el 4% de pacientes cada día, mientras que en la B, lo hacen el 2%. El HR sería 2% / 4% = 0,5 (que se mantiene a lo largo del estudio) v vivos m muertos Cuando la mortalidad es muy baja y el tiempo de seguimiento es muy corto, el HR se asemeja al RR

90 SUPERVIVENCIA


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