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AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

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1 AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO

2 CÁNCER RENAL AVANZADO. INTRODUCCION 30% de cáncer renal se presenta como enfermedad avanzada Pronóstico sombrío (spv 8 m) La inmunoterapia (IL-2 e IFN) era el tratamiento estándar hasta la fecha Recientemente se han identificado dianas específicas: fármacos antiangiogénicos (ITK y mAb) ASCO 06 estudio randomizado Sunitinib frente a IFN. Primer beneficio demostrado sobre inmunoterapia.

3 CLASIFICACION HISTOLOGICA Carcinoma de células claras (80%) es el más frecuente Carcinoma papilar (15%) Carcinoma cromófobo y oncocitoma (5%) Carcinoma de los conductos colectores (<1%) Variante sarcomatoide: puede coexistir con cualquiera de los subtipos anteriores y conlleva un comportamiento más agresivo del tumor.

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5 TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL POR ESTADIOS Nefrectomía citorreductiva Resección de metástasis Radioterapia paliativa Tratamientos sistémicos: inmunoterapia, quimioterapia Antiangiogénicos Estadio IV Nefrectomía radical Linfadenectomía regional Radioterapia paliativa Estadio III Nefrectomía radical o parcial con o sin linfadenctomía regional Radioterapia paliativa Estadios I y II TratamientoEstadio

6 INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL 15 años de experiencia con IL-2 e IFN Varios estudios fase II Fase III resultados heterogeneos Algunas regresiones tumorales en una enfermedad quimiorresistente

7 EL SISTEMA INMUNE PUEDE RECONOCER LAS CELULAS TUMORALES Adapted from Armstrong A, et al. Br Med J 2001; 323: 1289 IL-2 = interleukin 2 GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

8 INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL Interleukina 2 (IL-2) –Altas dosis iv: U/kg cada 8 h cinco días consecutivos (máximo 14 dosis consecutivas) RR 15%, mediana duración 19 m (si RP), 60% > 90% regresión de enf mesurable Efectos adversos graves frecuentes (hospitalización) –Dosis bajas iv no mantienen eficacia (menos RR) pero sin diferencia en spv –Regímenes bajas dosis sc: RR 22%, duración 12 m, 5% spv a 10 a Efectos secundarios manejables (ambulatorio) F predictivos de respuesta: Expresión de CAIX en >85% Histología de cél claras con presencia de patrón alveolar Ausencia de m1 oseas y hepáticas MSKCC No comparativos frente a placebo

9 INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL Interferon (IFN ) –Monoterapia RR 15%, duración 4 m –Dosis diarias de 5-10 mU –Varios estudios aleatorizados han evaluado el impacto de IFN en spv demostrando un modesto beneficio Fase III Vinblastina frente a Vinblastina+IFN con mejor supervivencia para el tratamiento combinado (38 vs 68 sem) Estudio comparativo entre IFN y acetato de megestrol demuestra un 28% de reducción en el riesgo de muerte a favor de interferon y un aumento significativo en la mediana de supervivencia (8.5 vs 6 m). –Fármaco adecuado para combinar con nuevas dianas terapéuticas y se convierte en la rama control de estudios fase III.

10 INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL Combinación IL-2 + IFN : Fase III francés con 425 pacientes comparó IL-2 dosis intermedias vs IFN vs IL-2 + IFN, la tasa de respuestas fue superior para la combinación (6.5% vs 7.5% vs 18.6 %), tambien mejoró la SLE sin embargo no hubo diferencias significativas en OS Negrier S. N Engl J Med 1998;338:1272.

11 Inmunoterapia en estudios Fase III RegimenNº de Pts% Respuesta spv MRCRCC IFN MPA % 2% SI Gordon et al IFN IFN + Thalidomide % 3% No Negrier et al IL-2 IFN IL-2 + IFN % 8% 19% No Yang et al High dose IL-2 Low dose IL-2 SC IL % 11% 10% No 1 Lancet 1999;353:14; 2 ASCO 2004, Abs 4516; 3 NEJM 1998;338:1272; 4 JCO 2003;21:3127; *Medroxyprogesterone

12 FACTORES PRONOSTICOS Cinco factores predictores de peor supervivencia: IK < 80% LDH > 1.5 veces el valor normal Hb por debajo del valor normal Calcio > 10 mg/dl Intervalo < 1 año desde nefrectomía SLP SG Riesgo favorable (0) 8.3 m 30 m Riesgo intermedio (1-2) 5.3 m 14 m Riesgo desfavorable (3-5) 2.5 m 5 m Motzer RJ J Clin Oncol 2002; 20:289

13 Beneficio en supervivencia en pacientes sometidos a nefrectomía previa a la administración de inmunoterapia demostrado en dos estudios aleatorizados 1 Flanigan RC, et al. N Eng J Med 2001; 345: 1655; 2 Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001; 358: 966 INMUNOTERAPIA TRAS NEFRECTOMÍA Nefrectomía radical + IFN- IFN- solo 12 Supervivencia mediana (meses) EORTC 17.0 (n=42) SWOG 11.1 (n=120) 8.1 (n=121) 7.0 (n=43)

14 IL-2 TRAS NEFRECTOMIA Análisis retrospectivo de supervivencia en pacientes con mRCC tratados con nefrectomía + IL-2, nefrectomía + IFN-, or IFN- solo Pantuck AJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1711 Nefrectomía + IL-2 Nefrectomía + IFN- IFN- solo P < 0.05 Mejores resultados con nefrectomía + IL-2 Supervivencia mediana 16.7 meses Spv a 5 años 20%

15 INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL Análisis Cochrane inmunoterapia en mRCC 52 estudios randomizados 5989 pacientes 685 (11%) RP o RC (0-39 %) RC observadas en 2.9% de población evaluada Mediana supervivencia 13.3 m (6-27 m) No correlación entre tasa de remisiones y OS El impacto de IL-2 en spv no ha sido realmente investigado y su uso está basado en la tasa de RR IFN consigue discreta mejoría en spv y es una opción en pacientes ambulatorios con buen PS

16 Patogénesis del CCR

17 Vías moleculares en RCC

18 BEVACIZUMAB (Avastin ) Mab anti-VEGF Fase II randomizado pacientes mRCC refractarios n=116, dos dosis (3 y 10 mg/kg cada 2 sem) vs placebo, mediana seguimiento 27 m, RP 10% TTP 4.8 m vs 2.5 m (p<0.001) favorable a la dosis alta frente a placebo, sin diferencia en OS. Yang JC, N Engl J Med 2003; 349:427

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20 BEVACIZUMAB (Avastin ) Fase III en primera linea mRCC en curso: IFNa2b 9 mU sc (3/sem) vs IFN+Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 sem Objetivo primario: OS Bevacizumab en combinación con IL-2 en curso Fase II Bevacizumab + erlotinib: RO 25%, 61% EE, seguimiento 15 m spv 18 m 60% (1) Fase II randomizado misma combinación en 1ª linea (n=100) no ventaja en RR ni SLP ( 1) Hainsworth JD, J Clin Oncol 2005; 23:7889.

21 21 Sorafenib es activo contra el tumor y la vascularización Tumor cell Blood vessel cell Sorafenib has been shown to inhibit tumor cell proliferation in vitro by targeting the Raf/MEK/ERK signaling pathway at the level of Raf kinase Sorafenib demonstrated an antiangiogenic effect in vitro by targeting the receptor tyrosine kinases VEGFR-2 and PDGFR and their associated signaling cascades *Both anticancer activities were observed in preclinical models Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099–109

22 SORAFENIB (Nexavar, BAY ) Inhibidor dual: Raf kinasa y VEGFR/PDGFR –Inhibe proliferación célula tumoral y angiogénesis Dosis 400 mg dos veces/día v.o. Fase II discontinuación randomizada mRCC n=202, a las 12 sem: si cambios <25% frente al basal, randomizados a Sorafenib vs placebo 12 sem más >25 % reducción continuaban con sorafenib pacientes con >25% crecimiento, discontinuación tto. Objetivo primario: porcentaje de pacientes randomizados libres de progresión a las 24 sem Resultados: 50% pacientes sorafenib vs 18% placebo libres de progresión (p ) Mediana SLP mayor para sorafenib (24 sem) frente a placebo (6 sem) p Efectos secundarios: HFS, rash cutaneo, HTA, astenia

23 SORAFENIB (Nexavar, BAY ) Fase III controlado con placebo 903 pacientes refractarios a CK demostró una ventaja en SLP favorable al brazo de tratamiento (24 vs 12 sem p< ) a pesar de RO 2% RECIST (76% EE). Ventaja SLP en todos subgrupos pcos. –Pacientes de la rama placebo fueron cruzados a sorafenib, datos confusos de OS Sorafenib aprobado diciembre 05 por FDA para tto cáncer renal avanzado En investigación: combinación con Avastin, fase II refractarios a Avastin y sunitinib, combinación con IFN frente a IFN solo, randomizado combinación con Avastin y Tensirolimus…

24 SUNITINIB (Sutent, SU 11248) Inhibidor potente y selectivo de VEGFR-2 y PDGFR-B, FLT-3, c-Kit Dosis 50 mg/dia v.o. 4 sem-2 sem descanso Dos fase II en refractarios a CK (RR 39 y 40%, EE 28 y 23%, PD 25 y 31%). Toxicidad G1-2 y algún G3 (astenia, diarrea, nauseas) TTP 8.7 m y OS 16.4 m, en el otro no alcanzada) Beneficio clínico 70-75% pacientes Aprobado FDA enero 06

25 Mecanismo de acción Sunitinib Inhibición de la patogénesis y progresión en RCC VEGF PDGF Permeabilidad vascular Supervivencia celular proliferación, migración Formación y maduración vascular Pérdida de función de proteina VHL VEGFRPDGFR VEGF PDGF célula vascular endotelial Pericito/Fibroblasto/ Músculo liso vascuar Pericito/Fibroblasto/ Músculo liso vascuar Sunitinib

26 Sunitinib 2ª línea Referencia n RR (%) Sunitinib en tto 2ª línea Ensayo 1 Ensayo 2Motzer et al % 39% Tto de 2ª línea convencional Citoquinas Varios (datos históricos) Escudier et al Motzer et al % 4% Tto de 1ª línea convencional Interferon-alfa Altas dosis Interleukina-2 Motzer et al Fyfe et al % 14% 1 JCO 2006;24:16-24; 2 ASCO 2005; Abs 4508; 3 JCO 1999;17: ; 4 JCO 2004;22: ; 5 JCO 2002;20: ; 6 JCO 1995;13:

27 Fase III ASCO 06 N=750 Estratificación LDH 1.5 vs >1.5xULN ECOG PS 0 vs 1 Presencia vs ausencia de nefrectomía N=750 Estratificación LDH 1.5 vs >1.5xULN ECOG PS 0 vs 1 Presencia vs ausencia de nefrectomía RANDOMIZACIONRANDOMIZACION Sunitinib(N=375) (N=375) IFN- (N=375) (N=375)

28 Study Objectives Progression-free survival –90% power to detect a 35% improvement (4.6 months* 6.2 months) –Assessment by independent central review Response rate, overall survival, safety, and patient reported outcomes *Motzer et al. JCO 2002;20: Primary Endpoint Secondary Endpoint

29 Study Treatment Repeated 6-week cycles Response and safety assessments Dose reduction for toxicity Treatment continued unless progression or intolerance Arm A: Sunitinib 50 mg po daily on Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off) Arm A: Sunitinib 50 mg po daily on Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off) Arm B: IFN- 3 MU TIW 1 st week 3 MU TIW 1 st week 6 MU TIW 2 nd week 6 MU TIW 2 nd week 9 MU TIW 3 rd week thereafter; SC Injection Arm B: IFN- 3 MU TIW 1 st week 3 MU TIW 1 st week 6 MU TIW 2 nd week 6 MU TIW 2 nd week 9 MU TIW 3 rd week thereafter; SC Injection vs

30 Patient Disposition & Treatment Administered Sunitinib (n=375) IFN- (n=375) Treatment ongoing (n) Median duration of treatment (mos, range) 6 (<1–15+)4 (<1–13+) Reason for discontinuation, n (%) Progressive disease 92 (25) 170 (45) Adverse event 30 (8) 47 (13) Consent withdrawn 4 (1) 31 (8)* Protocol violation 1 (<1) *15 pts (4%) randomized to IFN-α withdrew prior to starting treatment

31 Best Response by RECIST ResponseSunitinib IFN- Pts with measurable disease at baseline (n) Objective response* Complete response Partial response 137 (37%) (9%) 0 33 Stable disease176 (47%)213 (57%) Progressive disease/Not evaluable61 (16%)127 (34%) *Sunitinib vs IFN-α: P < (Investigator Assessment)

32 Best Response by RECIST ResponseSunitinib IFN- Pts with measurable disease at baseline* (n) Objective response** Complete response Partial response 103 (31%) (6%) 0 20 Stable disease160 (48%)160 (49%) Progressive disease/Not evaluable72 (21%)147 (45%) *88 patients not yet assessed by central review (Independent Central Review) **Sunitinib vs IFN-α: P <

33 Supervivencia libre de progression No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN- : Tiempo (meses) Supervivencia libre de progresión Sunitinib Mediana: 11 meses (95% CI: 10–12) IFN- Mediana: 5 meses (95% CI: 4–6) Hazard Ratio = (95% CI: 0.320–0.539) P <

34 Hazard Ratios según categorías de riesgo MSKCC (Independent Central Review) LLN = lower limit of normal ULN = upper limit of normal * Cox proportional hazards analysis; Motzer et al. JCO 1999;17: ; Motzer et al. JCO 2002;20: Prior nephrectomy (yes vs no) Sunitinib vs. IFN- treatment effect without adjusting for risk factors ECOG score (0 vs 1) LDH (1.5 vs >1.5 x ULN) Time since diagnosis (1 yr vs <1 yr) Hemoglobin (LLN vs 10 mg/dL) Sunitinib benefit IFN- benefit

35 Supervivencia libre de progresion según categoría de riesgo MSKCC (Independent Central Review) MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable) (Favorable) MSKCC risk factors: 1-2 (Intermediate) *Motzer et al. JCO 2002;20: ; Excludes 17 pts from IFN- with missing data

36 Treatment-Related Adverse Events Event Sunitinib (%) IFN- (%) All gradeGrade 3/4All gradeGrade 3/4 Fatigue517 11/<1* Diarrhea535*5*13 0 Nausea Stomatitis251 2<1 Hypertension248*8* 1<1 Hand-foot syndrome205*5* 1 0 Ejection fraction decline Pyrexia Chills Myalgia 5<116<1 Flu-like symptoms 10 8<1 * Greater frequency, P <0.05

37 Supervivencia global No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN- : *The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis

38 Outcome Summary Sunitinib IFN- Median Progression-free Survival*, mos (95% CI) Independent Review Investigator 11 (10-12) 11 (8-14) 5 (4-6) 4 (4-5) Objective response*, % (95% CI) Independent Review Investigator 31 (26-36) 37 (32-42) 6 (4-9) 9 (6-12) SafetyAcceptable Patient-reported OutcomesSuperior *Sunitinib vs IFN- : P <

39 SUNITINIB (Sutent, SU 11248) Primera demostración beneficio sobre inmunoterapia en estudio fase III en primera línea. Nuevo estándar en tto de cancer renal avanzado Fase II Sunitinib en mRCC refractarios a Bevacizumab (Rini) Al menos 4 dosis Avastin previas Objetivo: ORR N=61 Sutent 50 mg v.o. 4 sem cada 6 sem RECIST Evaluación cada 2 ciclos RP 23 % SD 57% SLP 29.7 sem Ef adversos: astenia, diarrea, mucositis, disgeusia, HTA

40 FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes) TEMSR (CCI-779) mTOR(-) Fase II en pacientes mal pronóstico (n111) TTP 5.8 m OS 15 m Sinérgico con IFN 15 mg iv + 6mU sc x 3 Fase III n 626 julio 03 1ª linea RCC m1 >o= 3-6 fact riesgo tres ramas: –IFN 18 mU sc TIW –TEMSR 25 mg iv sem –TEMSR 15 mg iv sem + IFN 6mU sc TIW

41 FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes) Pacientes: RECIST, 1ª linea m1, colesterol 1.5, Hb, Ca >10, dco < 1 a, m1 múltiples órganos) Objetivo primario: OS mejoría 40 % secundarios: PFS, TTF, OR, beneficio clínico Resultados: 49 % aumento OS TEMSR frente IFN. 15% aumento OS de la combinación frente IFN

42 FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes) OS TEMSR 10.9 m vs 7.3 m IFN vs 8.4 m combinación PFS similar 2 ramas TEMSR 3.7 m vs 1.9 m IFN monoterapia (p ) Ef adversos: astenia, anemia, nausea, disnea y rash TEMSR mejor tolerancia TEMSR 16% reducción proporción pacientes tox G3-4 Frecuencia G3-4: 69% TEMSR, 85% IFN, 87% combinación (p < 0.001)

43 FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes) TEMSR 25 mg IV mejora OS y PFS en pacientes mal pco TEMSR combinado con IFN no mejora OS comparado con IFN Nuevo estandar pacientes RCC avanzado de mal pronóstico

44 ¿Deben integrarse ya las nuevas dianas al tratamiento del cáncer renal avanzado en primera línea?

45 TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO EN 1ª LÍNEA SLP correlación con OS SLP en 1ª línea de cáncer renal IL-2 3 meses IFN 4.7 meses Sorafenib 5.7 meses Avastin 8.5 meses Sunitinib 11 meses Datos excepcionales, pero definitivos?? (análisis de SG no planeado)

46 TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO Queda pendiente definir el esquema óptimo Necesitamos predictores de respuesta ¿Qué hacer en histologías no cél claras? Papel de la nefrectomía citorreductiva integrada a las nuevas terapias Tasas de RC realmente anecdóticas. NECESITAMOS CURAR!! La inhibición de angiogénesis debe ser continuada Toxicidades de uso crónico: sd nefrótico Problema de resistencias tardías Estudios de adyuvancia en marcha


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