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Optimización PK/PD de la terapéutica antipseudomónica Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Martes 4 de marzo de 2008 II Curso de Utilización.

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1 Optimización PK/PD de la terapéutica antipseudomónica Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Martes 4 de marzo de 2008 II Curso de Utilización de Antimicrobianos en el Hospital

2 0 AUC:MIC T>MIC C máx :CMI Concentration Time (hours) MIC ABC = Área Bajo la Curva C máx = Concentración máxima plasmática Parámetros PK/PD Modelos matemáticos que describen la relación entre la concentración del fármaco y el efecto farmacológico /tóxico.

3 PK/PD Hay evidencia que apoya el uso de la relación PK/PD para establecer la dosis e intervalo más eficaz Tradicionalmente: CMI, CMB y las concentraciones en sangre Dosis: mantener niveles >CMI la mayor parte Intervalo de dosificación: vida media Efecto postantibiótico 90s: parámetros PK/PD no son iguales en todos los medicamentos para conseguir la curación y erradicación microbiológica. Clínica Aplicación modelo PK/PD Modelo PK/PD Investigación CMI CMB CMB Concentraciones plasmáticas

4 Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosa Betalactámicos Penicilinas antipseudomónicas Cefalosporinas Ceftazidima Cefepima Imipenem,Meropenem Aztreonam Betalactámicos/inb betalact Piperacilina/tazobactam Ticarcilina/clavulanato Aminoglucósidos Gentamicina Tobramicina AmikacinaQuinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino

5 Betalactámicos El efecto bactericida no depende de la concentración El Efecto Post-Antibiótico es variable –Staphylococcus: si –Streptococcus spp y Gram negativos: no Tiempo >CMI mejor predictor eficacia 0 T>MIC Concentration Time (hours)

6 Curvas bactericidas de P. aeruginosa Craig & Ebert; Scand J Infect Dis 1990; Suppl 74: TicarcillinTobramycinCiprofloxacin

7 PK/ PD betalactámicos en P.aeruginosa Autor, año Fármaco Valor PDModelo Vogelman, 1988 Ticarcilina %t>CMI 100%Infección muslo ratón neutropénico Craig, 1995 Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, and cefpiroma Bacteriostático %t>CMI 35-40% Bactericida %t>CMI 60-70% Infección pulmonar y en muslo en ratón neutropénico Manduru, 1997 Ceftazidime Concentración 6.6>CMIAnálisis curvas in vitro tiempo-muerte Tam VH, 2002 Cefepime Concentración 4.3> CMI (83% tiempo)Pacientes Betalactámicos T>CMICefalosporinas60-70% Penicilinas50% Carbapenemas40% Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.

8 Change in log 10 CFU/thigh over 24 h Escherichia coliPseudomonas aeruginosa 080 T>MIC (% of 24-h period) Walker et al. ICAAC 1994 [Abstr. A-91] Farmacodinamia de carbapenemas: Relación T>CMI y eficacia

9 Tiempo en horas Concentraci ó n mg/L 1g q8h 2g q8h Optimización PD betalactámicos en P.aeruginosa Dosis más altas Dosis más frecuentes Infusión continua Prolongar el tiempo de infusión

10 Maximum RecommendedTotal Daily Doses AgentMax CI Dose*MIC reached § *Sandford Guide 2007 § § PK from Drug Data Handbook 1998 Penicillin G AmpicillinOxacillinPiperacillin-tazobactamCefazolinCefotaximeCeftriaxoneCeftazidimeCefepimeImipenemMeropenemErtapenemAztreonam18g12g12g18g6g12g4g6g4g4g12g1g8g Turnidge J. ICAACS Are we underutilizing continuous infusion?

11 Estándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para Pseudomonas aeruginosa : dilución Performance Standars for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement. January M100-S12. Vol 22, N1. Replaces M100-S11. Fármaco CMI (mcg/mL) SIR Piperacilina-tazobactam64/4128/4 Ceftazidima, cefepime Imipenem, meropenem 4816 Aztreonam81632 Gentamicina, tobramicina 4816 Amikacina Ciprofloxacino124 Levofloxacino248

12 Estándar de interpretación de diámetro y puntos corte de CMI para Pseudomonas aeruginosa : dilución Performance Standars for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twelfth Informational Supplement. January M100-S12. Vol 22, N1. Replaces M100-S11. Fármaco CMI (mcg/mL) Piperacilina-tazobactam Ceftazidima, cefepime Imipenem, meropenem Aztreonam Gentamicina, tobramicina Amikacina Ciprofloxacino Levofloxacino

13 Alou L et al. JAC 2005; 55: Ceftazidima 2g/8h EV vs 6g/24h infusión continua en modelo experimental in vitro frente a P.aeruginosa CMI 8, 16 y 32 mg/L Optimización PD betalactámicos en P.aeruginosa Dosis más altas Dosis más frecuentes Infusión continua Prolongar el tiempo de infusión

14 Farmacocinética ceftazidima en Infusión Continua- No fibrosis quística ReferenciaMedioDosisnC ss MediaSD Mouton 1990Healthy vols.60mg/kg Nicolau 1996Healthy vols.2g g Couldry 1998Healthy vols.3g Daenen 1988Invasive Pseud6g228.0– Benko 1996ICU3g Angus 2000Melioidosis100mg/kg1075.5– Boselli 2004ICU4g Pea 2005AML6g Dailly 2006Haem. malig.4-6g Mariat 2006ICU3g

15 Ceftazidime MIC distributions Pseudomonas aeruginosa audio 3g6g Ceftazidima infusión contínua (IC) PautaMediaDSUnión proteínas 3g/24h IC30mg/L15mg/L10% 6g/24h IC60mg/L15mg/L10%

16 Concentraciones de Ceftazidima C libre Monte Carlo Simulation

17 Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386] Concentration (µg/mL) MIC (4 µg/mL) Time (hours) 0.5-h 3-h Meropenem 500 mg administrado en infusión 0.5 h o 3h

18 Inconvenientes infusión continua betalactámicos Necesidad acceso permanente y exclusivo Variabilidad farmacocinética Mantener niveles 4-8 veces CMI Toxicidad SNC, Toxicidad hematológica Específico: barro biliar ceftriaxona Estabilidad: carbapenemas, penicilina Productos degradación: ceftazidima

19 Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosa Betalactámicos Penicilinas antipseudomónicas Cefalosporinas Ceftazidima Cefepima Imipenem,Meropenem Aztreonam Betalactámicos/inb betalact Piperacilina/tazobactam Ticarcilina/clavulanato Aminoglucósidos Gentamicina Tobramicina AmikacinaQuinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino (750mg)

20 Aminoglucósidos Bactericidas amplio espectro Inhibiendo síntesis proteínas unión ribosoma bacteriano Toxicidad: ototoxicidad (2-25%) y nefrotoxicidad PK/PD: nuevas formas de dosificación menor toxicidad Concentración dependiente: Cmáx:CIM Efecto Post-Antibiótico 0 Concentration Time (hours) Cmáx>CMI

21 Efecto Post-Antibiótico In Vitro StaphylococciStreptococci Coliforms Pseudomonas StaphylococciStreptococci Coliforms Pseudomonas Penicillins++±-- Cephalosporins++±-- Carbapenems+++ Vancomycin++ Tetracyclines Chloramphenicol++++ Rifampicin Macrolides Trimethoprim+± Aminoglycosides+++++ Quinolones+++

22 Objetivo PD aminoglucósidos en P.aeruginosa AntibióticoValor PDModelo Blaser J Netilmicina Cmáx:MIC>8Infección muslo ratón neutropénico Vogelman B Tobramicina ABC>30Infección muslo ratón neutropénico Moore RD Gentamicina, tobramicina, amikacina Moore RD, 1985 Cmáx 6 mcg/ml genta y tobra Cmáx 24 mcg/ml amikacina Pacientes, infecciones Gram - Gentamicina, tobramicina, amikacina Moore RD, 1987 Gentamicina, tobramicina, amikacina Keating 1979, Williams 1986, …Kashuba 1998 Cmáx:MIC 8 Cmáx 8,5 CMI Cmedia 6,6 CMI Pacientes, infecciones Gram - 4 EC randomizados, ciego

23 Moore et al. J Infect Dis 1987;155:93–99 Respuesta clínica (%) C m á x :CMI Aminoglucósidos Cmáx:MIC y respuesta clínica

24 Optimización del tratamiento con aminoglucósidos en neumonía nosocomial Probability of resolution (%) First C max :MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution Probability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolution by Day First C max :MIC Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629

25 Aminoglucósidos Nicolau D et al. AAC 1995; 39:

26 Toxicodinamia aminoglucósidos Acumulación del fármaco, no con la concentración (saturable). Dosis más altas no son más tóxicas Beaubien AR et al, AAC 1991;35: Las dosis únicas diarias pueden minimizar la ototoxicidad Proctor L.Laryngoscope 1987;97; Rybac MJ et al AAC 1999;43: (*). Disminución nefrotoxidad Rougier F. AAC 2003;89: Rybak MJ et al. AAC 1999; 43(7): Nefrotoxicidad causada por Aminoglucósidos en relación al ABC según se administre el fármaco cada 12 h (A) o cada 24 h (B)

27 Aminoglucósidos Dosificación por peso, no dosis comerciales Calcular la dosis en base al peso ajustado del paciente Administrar dosis intervalo extendido Mejor parámetros PK/PD Menor toxicidad Aprovechar EPA Niveles de 8-12h después de la dosis (desde la primera dosis) Valorar intervalo en base a nomograma (no utilizar si ClCr <20) Exclusión: embarazo, anasarca, diálisis, endocarditis, ClCr>20, fibrosis quística, infecciones micobacterias, niños, quemados >20%.

28 Aminoglucósidos intervalo extendido Nomograma Hartford Nicolau PD. Aac 1995;39: Hartford Hospital Nomograma. (from Barnes-Jewish Hospital. Washington University Medical Center website)

29 Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosa Betalactámicos Penicilinas antipseudomónicas Cefalosporinas Ceftazidima Cefepima Imipenem,Meropenem Aztreonam Betalactámicos/inb betalact Piperacilina/tazobactam Ticarcilina/clavulanato Aminoglucósidos Gentamicina Tobramicina AmikacinaQuinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino

30 Quinolonas Bactericidas Primeros fármacos usar PD en su desarrollo Cmáx:CMI >10 bactericida y prevención subpoblaciones resistentes ABC:CMI Gram - ABC:CMI Gram + 0 Concentration Time (hours) ABC>CMI

31 Objetivo PD fluoroquinolonas en P.aeruginosa FármacoObjetivo PDModelo Blaser. AAC 1987 Enoxacino Cmáx:MIC>8IVPM (Modelo FK in vitro) Madaras-Kelly. JAC 1996 Ciprofloxacino y ofloxacino AUC:CMI>100IVPM (Modelo FK in vitro) Drusano. AAC 1993 Lomefloxacino Cmáx CMI>10 Modelo rata neutropénica Thomas. AAC Ciprofloxacino Jumbe. J Clin Invest 2003 AUC:CMI>100Humano, retrospectivo Levofloxacino y ciprofloxacinoAUC:CMI>157Ratón, modelo matemático McGowan. J Antimicrob Chemother 1999 Levofloxacino y ciprofloxacino AUC:CMI125Curvas mortalidad in vitro

32 Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081 Patients cured (%) – –125125–250250–500>500 AUC:MIC Clinical Microbiological Fluoroquinolonas en neumonía nosocomial: relación entre exposición y respuesta clínica

33 PK/PD y selección de resistencias Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527 AUC 0–24h :MIC 100 AUC 0–24h :MIC <100 Days from initiation of therapy Probability of remaining susceptible (%) Data from 107 acutely ill patients with nosocomial RTIs treated with 5 different antibiotic regimens (ciprofloxacin, cefmenoxime, ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin, ceftazidime plus tobramycin)

34 Dosis altas fluoroquinolonas CiprofloxacinoCiprofloxacino LevofloxacinoLevofloxacino DosisABCCmáx 400 mg/12h EV12.7 mcg/h/mL4,56 mcg/mL 400 mg/8h EV32,9 mcg/h/mL4,07 mcg/mL DosisABCCmáx 500 mg/24h EV54 mcg/h/mL6,4 mcg/mL 750 mg/24h EV108 mcg/h/mL12,1 mcg/mL

35 Antimicrobianos para Pseudomonas aeruginosa Betalactámicos Penicilinas antipseudomónicas Cefalosporinas Ceftazidima Cefepima Imipenem,Meropenem Aztreonam Betalactámicos/inb betalact Piperacilina/tazobactam Ticarcilina/clavulanato Aminoglucósidos Gentamicina Tobramicina AmikacinaQuinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino (750mg) Polimixinas Colistin metanosulfonato

36 Su utilización ha resurgido por gérmenes resistentes Ejerce un efecto bactericida muy rápido Altas concentraciones EPA 2.3 h P aeruginosa (no Acinetobacter) Se ha estudiado modelo animal con la misma dosis y diferentes formas de administración (no diferencias) ABC:CMI

37 Consideraciones finales Dosificar en función peso del paciente Conocer PK/PD y aplicarlos en la clínica Monitorizar niveles plasmáticos Tratar de forma cuantitativa según CMI germen

38 Ejemplo 1

39 Ceftazidoma>256 Imipenem>32 Ciprofloxacino2

40

41 Ejemplo 2 Piperazilina-tazobactam=64 (límite) Ceftazidima=16 (límite) Ciprofloxacino>2 (R) Amikacina<8


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