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Publicada porMiguel Ángel Poblete Agüero Modificado hace 8 años
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Revisión de los Fundamentos de la Resistencia de Tratamiento de VIH Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe, Centro de CARE Texas-Oklahoma Centro de Educación y Entrenamiento de SIDA El Paso, Texas, EEUU
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Fracaso de la Terapia ARV Definición: CV > 400 c/ml después 24 semanas CV >50 c/ml después 48 semanas CV >400 c/ml repetido después de supresión anterior de CV <400c/ml Ocurrencia: 10-20% en pacientes no tratados previamente 20-40-60% en pacientes previamente tratados EEUU CDC 2008 Guias de TARA
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Causas de la Resistencia ARV 1.Niveles no terapéuticos de medicamentos: Dosis tardes o no tomadas Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja) 2.Regímenes no-sorpresivos: Regímenes ARV antiguos: de medicamentos singulares o dobles Regímenes de < 3 medicamentos activos Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido Recirculación de medicamentos previamente fallidos 3.Resistencia trasmitida Infección primaria o superinfección secundaria
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Resistencia por Dosis Fallidas Adapted
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Latencia: 7-70,000 partículas virales / día 1.5 dias por generacion t ½ 1 hr. ~93% ~7% Ciclo de Vida del VIH: Cinética y Resistencia Linfocitos CD4 infectados que producen nuevos partículas virales Poblaciones celulares de larga vida ej. macrófagos Linfocitos CD4 infectados en latencia Adaptado de David Ho Linfocitos CD4 no infectados Linfocitos CD4 infectados con virus defectivas Linfocitos CD4 activados no infectados VIH-1 <1% Alta Replicacion Viral: 1-10 billones / d
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Factores que Predisponen a la Resistencia Alta Replicación Viral y Errores que Resulten ~10 billones partículas virales se reproducen diariamente: 1 mutación en el genoma ocurre cada 1-3 copias También, mutaciones que resulten de recombinaciones de filamentos Miles de mutaciones diarias Incluyendo TODAS las mutaciones singulares que ocurren a diario Muchas combinaciones de mutaciones dobles y triples Billones de mutaciones anualmente Independientemente del uso de ARV
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Factores que Predisponen a la Resistencia Selección Darwiniana de Resistencia CV detectable durante tratamiento con ARV = Replicación viral en presencia de terapia El único virus que se replica = el resistente Selección ventajosa por sobrevivencia de los partículas virales que han mutado (Evolución Darwiniana) Acumulación de mutaciones a medicamentos específicos Fracaso de la terapia actual y futura
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Niveles de Adherencia y Respuestas a la Terapia ARV Paterson et al. Retroviruses 1999 (n=84) Adherencia (%) (por “MEMS cap”) >95% 90-95% 80-90% 70-80% <70% Fallidas 3 dosis 6 dosis 3 dosis >4 dosis al la sem. a la sem. (2x/d Tra): al mes al mes al la sem. a la sem. Dosis Fallidas 10-20% 50% Nivel de Fracaso HIV RNA undetectable (%)
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Dosis Fallidas: ¿Tomar Cuando Recuerda o Espera Hasta La Dosis Proxima? CI 90 T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis de Dos Veces al Día
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Dosis Fallidas: ¿Tomar Cuando Recuerda o Espera Hasta La Dosis Proxima? CI 90 T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis de Dos Veces al Día *
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Dosis Fallidas: ¿Tomar Cuando Recuerda o Espera Hasta La Dosis Proxima? CI 90 T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis de Dos Veces al Día *
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SUMMARIA: Factores que Predisponen a la Resistencia VIH es predispuesto a desollar resistencia! Falta de adherencia Niveles Bajos de Meds. Replicación Viral Resistencia / Res. Cruzada Alta replicacion viral (10 bill. / d) Alta mutacion viral (30%) + Seleccion Darwiniana de cepas virales resistentes Archivo permanente de CD4 latentes: Retencion de 10% de todas las partículas virales en la circulación – incluyendo las mutantes
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Causas de la Resistencia ARV 1.Niveles no terapéuticos de medicamentos: Dosis tardes o no tomadas Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja) 2.Regímenes no-sorpresivos: Regímenes ARV antiguos: de medicamentos singulares o dobles Regímenes de < 3 medicamentos activos Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido Recirculación de medicamentos previamente fallidos 3.Resistencia trasmitida Infección primaria o superinfección secundaria
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Ciclo de Vida de VIH y Clases de Med. Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Transcriptase Reversa Inhibidores de Entrada Inhibidores de Integrasa
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Historia del Tratamiento de VIH en EEUU - Inh. TR Nuc - Inh. TR No-Nuc - Inh. Proteasa - Inh. Entrada - Inh. Integrasa 1 1111111122222222 9 9999999900000000 89999999900000000 71245678901345678 Zidovudine Nevirapine Trizivir Epzicom Didanosine Delavirdine VidexEC Truvada Zalcitabine Combivir Tenofovir Etravirine Stavudine Efavirenz Emtricitabine Lamivudine Abacavir Saquinavir Amprenavir Tipranavir Ritonavir Lopinavir/rtv Darunavir Indinavir Atazanavir Maraviroc Nelfinavir Fosamprenavair Raltegravir Saquinavir Enfuvirtide Tra.-Sing. Tra.-Doble Tra.-Comb. Tra.-Elevado Tra-Rescatar
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Medicaciones Antiretrovirales en los EEUU INH’S DE LA NUC. TRANSC. REV. AbacavirABC Didanosine ddI EmtricitabineFTC Lamivudine3TC Stavudined4T TenofovirTDF ZidovudineZDV INH’S DE LA NON-NUC.TRAN. REV. DelavirdineDLV EfavirenzEFV NevirapineNVP EtravirineETV INHIB’S DE LA PROTEASA AtazanavirATV DarunavirDRV FosamprenavirFPV IndinavirIDV LopinavirLPV NelfinavirNFV RitonavirRTV Saquinavir SQV TipranavirTPV INHIB’S DE LA ENTRADA EnfuvirtideT-20 MaravirocMVC INHIB’S INTEGRASA RaltegravirRAL
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Repaso Histórico de los ARV Recuperación Inmunológica Paralela a la Supresión Viral CD4 CV 1987 1992 1997 2008+ 1 Med. 2 Meds. 3 Meds Enfermedad Cronica Tratable ~~ Supervivencia Indefinida? 400+
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Históricamente la Tra. ARV Doble Desarrollo de la Resistencia Cualquiera persona VIH+ con virus no expuesta a medicamentos ya tienen múltiples mutaciones pre-existentes Tra. con 2 meds: A + B Persona VIH+: virus mutante: resistente a drogas A y B CV = 1,000,000 CV = 50,000
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Niveles de Meds. Elevados Para Superar Resistencia Susceptible CI 90 T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis Dos Veces al Día Resistente CI 90 CI 90 = Concentración Inhibitorio de medicamentos a sorpresa 90% de virus
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Farmacocinética Elevación Tiempo Conc. de Med. IC90 Resistente IC90 Susceptible Área de Replicación Potencial C MAX C MIN Área debajo de la línea FC Elevación EJ.: KALETRA= Lopinavir ELEVADO por Ritonavir Intervalo de Dosis
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KALETRA = Lopinavir elevado por Ritonavir Kaletra Indinavir Indinavir elevado por Ritonavir Horas Después Dosis Dosis Solados Concentracion de Plasma (en ratos)
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TARA en Pacientes no Tratado Previamente Elevación con Ritonavir a Bajar Resistencia Preferida: EFV o ATVrtv o DRVrtv o FPVrtv o LPVrtv Alternativa: NVP o ATV or FPV o SQVrtv o FPVrtv Preferida: TDF/FTC (Truvada) Alternativa: ABC/3TC (Epzicom) o ZDV/3TC (Combivir) o ddI + (3TC or FTC) COLUMNA A + COLUMNA B
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Índice de Desarrollo y Pruebas de Resistencia Resistencia mutaciónes contra medicamentos Indice de Desarrrollo variable: Medicinas Índice Nivel # Mutaciónes 3TC, NNRTI Days ~100x 1 NRTI’s, PI Weeks ~20x ~ 3-5 Pruebas: Carga Viral:Detección de problema Genotipo:Mutaciónes specificos Fenotipo:Nivel de resistencia Fenotipo Virtual:Aproxidimación por los mutaciónes
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Virus Sensible Obstrucción del Sitio Activo Con Med. CRF Clavel, OI 2005, #180 Clavel F, Hance AJ. NEJM. 2004;350: 1023-1035. IP (RTV) ocupa dominio central de el atascamiento del substrato Major IP Mut’s: 46, 82, 84, 90
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Protease Inhibitor Resistance Steric Hindrance Mechanism CRF Clavel, OI 2005, #180 Clavel F, Hance AJ. NEJM. 2004;350: 1023-1035. Virus Resistente Falta de Obstrucción del Sitio Activo Con Med. El sitio activo abrió – la prevención del atascamiento de la droga – demostrado para el lopinavir Proteasa ResistenteProteasa Sensible
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Prueba del Genotipo de Mutaciónes Nucleic acid mutation amino acid change Nuc: AAA AUG AGT AAA GUG AGC AA: Lys Met Ser Lys Val Ser Genotype Nomenclature: M 184 V Wild Type AAMutant AA Non-structural change Structural change
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Ejemplo del Genotipo
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Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine Los Patrones de Mutaciones Seleccionadas por nRTIs © 2008. The International AIDS Society–USA Observe patrones de resistencia-cruzado entre las drogas El desarrollo de 184 puede retrasar/previene el desarrollo de TAMS
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Multi-nRTI Resistance: 69 Insertion Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA) Multi-nRTI Resistance: 151 Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA except tenofovir) Multi-nRTI Resistance: Thymidine Analogue-associated Mutations (TAMs; affect all nRTIs currently approved by the US FDA) © 2008. The International AIDS Society–USA Mutaciones Que Causan Resistencia-Cruzada Total de la Clase TAMS
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Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine Resistencia-Cruzada entre nRTIs por los “Patrones” © 2008. The International AIDS Society–USA 3 TAMS + 184 5 TAMS 3 TAMS + 184 Observe resistencia-cruzado despues AZT/d4T – 3TC/FTC
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Ejemplo del Genotipo
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Mutaciones Seleccionadas por NNRTIs Efavirenz Etravirine Nevirapine Caso A – JB – 1/04 X © 2008. The International AIDS Society–USA
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Mutaciones Seleccionadas por PIs Atazanavir +/-ritonavir Fosamprenavir/ ritonavir Indinavir/ ritonavir Lopinavir/ ritonavir Darunavir/ ritonavir Caso A – JB – 1/04 © 2008. The International AIDS Society–USA
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Mutaciones Seleccionadas por PIs - 2 Nelfinavir Saquinavir/ ritonavir Tipranavir /ritonavir © 2008. The International AIDS Society–USA
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Med. Nuevo No Cruz-Resistente Genotypic Evaluación de Resistencia Por el genotipo (“mutaciónes”) Medications
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Conc. De Med. Resistencia Conc. De Med. 2 mut’n 4x resist. 3 mut. 10x resist [ 10x ] [ 4x ] Via phenotype (“fold-resistance”) Fenotipo Evaluación de Resistencia Medications
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CONCENTRACION DE MED. 50 % SORPR. VIRAL CI 50 – Nor.CI 50 – Resist. Prueba de Fenotipo: Concentracións de Med. Resistente Paciente: Virus Resistente Referencia: Virus Normal 100 % - Fold Resistance Recombinant assay w/ serial dilutions Dose Response Curves
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SAMPLE REPORT || || || || || || Susceptibility= bars to RIGHT of Cut-Off Levels Susceptibility= bars to LEFT of Cut-Off Levels
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Causas de la Resistencia ARV 1.Niveles no terapéuticos de medicamentos: Dosis tardes o no tomadas Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja) 2.Regímenes no-sorpresivos: Regímenes ARV antiguos: de medicamentos singulares o dobles Regímenes de < 3 medicamentos activos Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido Recirculación de medicamentos previamente fallidos 3.Resistencia trasmitida Infección primaria o superinfección secundaria
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Caso De La Resistencia Transmitida Y De La Progresión Rápida - 1 CD4 (celulas/mm 3 ) 80 65 28 39 CD8 (celulas/mm 3 ) 1012 839 434 571 Cociente (CD4:CD8) 0.07 0.08 0.06 0.07 Cuenta absoluta del Linfocito (celuals/mm 3 ) Plasma VIH-1 RNA (copias/ml) M.Markowitz, Lancet 2005, 365:1031 2000- 1500- 1000- 500- 0- -700,000 -600,000 -500,000 -400,000 -300,000 -200,000 -100,000 -0 Años Meses 27 Sep 00 17 Abr 01 7 En 02 13 Nov 02 9 Mayo 03 8 Dic 04 15 Dic 04 29 Dic 04 12 En 05 19 En 05 2 Feb 05 Saludable antes Mayo 2003 (ultima examen VIH-) ……. Enfermedad febril temprano de Nov. 2004 Diagnosticado VIH+ mediados de Dic. 2004 CD4 bajo último de Dic. 2004 HSH, últimos años 40s, en un estudio de los HSH de VIH- Referido a centro de Investigación: - Infección de VIH confirmado - “Detuned Assay” positivo VIH+ anteriormente - Progresión rapida: fatiga, pérdida de peso, SIDA avanzado Historia: - Exposiciones sexuales anónimas múltiples sobre 48 horas en Oct 04 - Sexo anal: pasivo y activo - Con metanfetamina VIH EIA- / WB- EIA+ WB+
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Caso De La Resistencia Transmitida Y De La Progresión Rápida - 2 Resultados de Genotipo IRTn:41L, 67D/N, 118I, 184V/I, 210L/G/M/R/V/W, 215C/Y, 219E IRTnn:101E, 181I IP:10L, 33F, 34Q, 46I, 54M, 63P, 71V, 84V, 89V, 90M Resultados de Fenotipo: RESISTENCIA MÚLTIPLE: Todos IRTn IRTnn (¿ hiperactivo- susceptibilidad?)
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Multi-nRTI Resistance: 69 Insertion Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA) Multi-nRTI Resistance: 151 Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA except tenofovir) Multi-nRTI Resistance: Thymidine Analogue-associated Mutations (TAMs; affect all nRTIs currently approved by the US FDA) © 2008. The International AIDS Society–USA Mutaciones Seleccionadas por nRTIs TAMS
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Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine Mutaciones Seleccionadas por nRTIs © 2008. The International AIDS Society–USA 5 TAMS + 184 5 TAMS + 184
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Mutaciones Seleccionadas por NNRTIs Efavirenz Etravirine Nevirapine Caso A – JB – 5/07 © 2008. The International AIDS Society–USA RTInn hiperactivo-susceptibilidad posible: RTIn 5 TAMS + 184
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a Median (Q1–Q3) FC for all isolates was 3.0 (1.1–9.3); b V179F was never present as single INTELENCE RAM (always with Y181C) MedianQ1–Q3n Y181I 1.542.0 23.2–129.7 3412.5High3 Y181V 0.910.4 3.9–60.6 2817.4High3 K101P 2.622.3 5.6 – 42.9 656.2High2.5 L100I 8.46.7 2.7–17 2641.8Medium2.5 Y181C 32.04.4 2.1 – 11.6 5523.9Medium2.5 M230L 1.14.3 2.7 – 10.5 203.4High2.5 E138A 2.52.9 1.4 – 10.6 442.0Medium1.5 V106I 4.42.6 1.4 – 5.2 63NALow1.5 G190S 3.70.8 0.6 – 1.7 320.2Low1.5 V179F b 0.7– – 00.1Medium1.5 V90I 6.82.0 0.8 – 3.6 971.5Low1 V179D 2.11.7 1.0 – 4.7 332.6Low1 K101E 9.91.5 0.8 – 2.5 241.7Low1 K101H 2.21.1 0.6 – 2.8 81.3Low1 A98G 9.51.0 0.5 – 1.9 1272.5Low1 V179T 0.60.9 0.7 – 1.2 20.8Low1 G190A 23.30.8 0.5 – 1.5 2260.8Low1 Effect on FC in linear model Weight factor INTELENCE FC in the subset of HIV-1 clinical isolates with 1 INTELENCE RAM (n=1,619), regardless of the presence of other NRTI or NNRTI RAMs a Prevalence (%) in the panel of 4,248 HIV-1 clinical isolatesMutation INTELENCE FC in a single SDM Updated List of INTELENCE RAMs: Weight Factors for 2008 INTELENCE RAMs Vingerhoets J, et al. IHDRW 2008; Abstract 24 Mutation not in table is scored 0; RAMs, resistance-associated mutations; FC, fold change
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Mutaciones Seleccionadas por PIs Atazanavir +/-ritonavir Fosamprenavir/ ritonavir Indinavir/ ritonavir Lopinavir/ ritonavir Darunavir/ ritonavir Caso A – JB – 5/07 © 2008. The International AIDS Society–USA
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Mutaciones Seleccionadas por PIs - 2 Nelfinavir Saquinavir/ ritonavir Tipranavir /ritonavir © 2008. The International AIDS Society–USA
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2 Maneras De Conseguir Resistencia De Meds Diferente Maneras para Prevenir Resistencia Resistencia Transmitida Primaria De una pareja con resistencia adquirido quién: Sabía que lo infectaron Había visto a un médico Había sido la medicina prescrita A un recipiente que engancha a comportamiento de riesgo elevado Resistencia Adqirida Secundaria Después del tratamiento no-represivo Adaptado de D. Richman. CROI 2005 session #2 VIH+ Sexo Seguro VIH- Sexo Seguro Adherencia a Tratamiento
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