Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS

Presentación del tema: "Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS"— Transcripción de la presentación:

1 Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS
Manejo de los pacientes previamente Tratados: Beneficio de los Medicamentos nuevos Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe, Centro de CARE Texas-Oklahoma Centro de Educación y Entrenamiento de SIDA El Paso, Texas, EEUU

2 Beneficios del tratamiento efectivo:
Menos muertes Mortalidad y el Uso de TARA Estudio de “HOPS”: Patients on HAART Deaths per 100 PY Pacientes con TARA Muertos por 100 P.A. -Palella et al, JAIDS 2006; 43:27. 2

3 Fracaso de la terapia ARV
Definición: CV > 400 c/ml después de 24 semanas CV >50 c/ml después de 48 semanas CV >400 c/ml posterior a supresión anterior de CV <400c/ml Ocurrencia: 10-20% en pacientes no tratados previamente % en pacientes previamente tratados Antiretroviral Therapy Is Recommended for the Following Patients The DHHS guidelines are revised one or more times annually based upon the latest scientific evidence. The optimal time for ART initiation is not yet well defined, so the recommended CD4 threshold for ARV initiation continues to vary among published guidelines. But the principles are unchanged: start ART before CD4 count below 200 to prevent AIDS, and generally ART is unnecessary at CD4 counts >500. Most authorities currently endorse initiation at CD4<350, based upon a balance between satisfactory immune restoration while minimizing therapy duration with its attendant medication toxicities and risk for development of drug resistance. However, as therapies become less toxic and more durable, many authorities are considering initiation at higher CD4 levels. In addition individual patient characteristics and comorbidities should be taken into consideration in deciding when to initiate ART, which are the basis of the last three bullet points: ART for perinatal transmission prevention with the option of discontinuing antiretroviral drugs postpartum for women who do not require antiretroviral therapy for their own health. (Refer to the DHHS ART guidelines – section on women, and the DHHS perinatal prevention guidelines, both at “aidsinfo.nih.gov”). AIDS nephropathy and hepatitis B are newly added – due to recognition of the efficacy of ART in treating these conditions. Source: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2007; Available at EEUU CDC 2008 Guias de TARA 3 3

4 Prevalencia de la resistencia en los EEUU
78% 70% 51% 42% 31% 28% 28% 20% 17% 14% 14% No. Tra.Prev No Tra.Prev No Tra.Prev Con Tra. ARV4 (n=69) (n=114) (n=230) CV >500 (63% de la población estudiada tuvo resistencia en 1998, con solo 3 años en era TARAE) 1-Little et al, CROI 1999; 2- Wegner et al CROI 1999; 3-Verbiest 3rd Int.Workshop Resist. 1999; 4-Richman DD, AIDS 2004;

5 Luis F, 37 años, hemofílico, Dx VIH+ @ 21 años
Caso B Luis F, 37 años, hemofílico, Dx 21 años Rég Años Meds CD4 CV Resistencia 1 92+ Todos nRTI y NNRTIs 2  ‘04 SQV-RTV <40 >100K TRn: resistencia contra todos meds IPt: resist. Contra todos IPs “viejos” 3 9/04-3/07 TDF-FTC LPVr Reciclaje meds viejos INEFICAZ EN EL PLAZO DE 2 MESES 5

6 Luis F, 37 años, hemofilico, Dx VIH+ @ 21 años
Caso B Luis F, 37 años, hemofilico, Dx 21 años Rég Años Meds CD4 CV Resistencia 1 92+ Todos nRTI y NNRTIs 2  ‘04 SQV-RTV <40 >100K ITRn: resistencia contra todos meds IPt: resist. Contra todos IPs “viejos” 3 9/04-3/07 TDF-FTC LPVr Reciclaje meds viejos INEFICAZ 4 4/07 RLT DRVr ETV 16  182 <48 (2mes) 1 clase nueva 2 med “sensibles” EN EL PLAZO DE 2 MESES 6

7 Ciclo de vida del VIH y clases de medicamentos
Inhibidores de Transcriptas Reversa Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Entrada Inhibidores de Integrasa

8 Historia del tratamiento de VIH Medicamentos nuevos
Zidovudinea Nevirapina Trizivir Epzicom Didanosina Delavirdina VidexEC Truvada Zalcitabine Combivir Tenofovir Etravirina Estavudina Efavirenz Emtricitabina Lamivudina Abacavir Tto. solo Tto. doble Tto.Comb Tto. Reforzado Tto. rescate Saquinavir Amprenavir Tipranavir Ritonavir Lopinavir/rtv Darunavir Indinavir Atazanavir Maraviroc Nelfinavir Fosamprenavair Raltegravir Saquinavir Enfuvirtide - Inh. TR Nuc Inh. TR No-Nuc Inh. Proteasa Inh. Entrada Inh. Integrasa 8

9 Medicamentos Antiretrovirales nuevos
NRTI. Abacavir ABC Didanosina ddI Emtricitabina FTC Lamivudina 3TC Etavudina d4T Tenofovir TDF Zidovudina ZDV NNRTI Delavirdina DLV Efavirenz EFV Nevirapina NVP Etravirina ETV IPs Atazanavir ATV Darunavir DRV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Tipranavir TPV Inhidores de entrada Enfuvirtide T-20 Maraviroc MVC Inhibidores de integrasa Raltegravir RAL Current Antiretroviral Medications Currently available antiretroviral medications fall into several classes, including nucleoside (or nucleotide) reverse transcriptase inhibitors (NRTI), nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI), fusion and entry inhibitors, and integrase inhibitors. These classes of drugs inhibit the replication cycle of HIV at different stages. NRTIs and NNRTIs block the action of reverse transcriptase, an enzyme that the virus uses to convert the viral RNA into DNA. PIs block the action of protease, and enzyme that HIV uses to break up large proteins into smaller proteins from which new viral particles are produced. Fusion and entry inhibitors stop HIV from binding to and entering human cells targeted for infection. Integrase inhibitors prevent the viral genetic material from integrating into the human DNA of the infected cell. Some of these drugs are available in fixed-dose combinations. 9 9 9

10 Mutaciones Seleccionadas por NNRTIs
Efavirenz Etravirina X Nevirapina ETV no estaba disponible en 2004 This slide summarizes NNRTI resistance patterns. There is a clustering of mutations between codons 100 and 106 and codons 181 and 190, with several others occurring in the low 200s. There is broad cross-resistance in these patterns, although subtle differences can be seen.1 Beneficio de la Etravirina: Sensibilidad después de otros NNRTIs © The International AIDS Society–USA 1. D’Aquila RT, Schapiro JM, Brun-Vezinet F, et al. Drug resistance mutations in HIV-1. Top HIV Med. 2002;10:11-15. 10

11 Mutaciones Seleccionadas por IPs
Atazanavir +/-ritonavir Sola. 1 mut. Darunavir/ ritonavir Fosamprenavir/ ritonavir Indinavir/ ritonavir ATV y LPVr tenían sensibilidad parcial Many mutations in the protease gene, as shown in this recent representation,1 confer significant cross-resistance across the entire class. The mutations highlighted in yellow generally develop in patients who receive the individual PIs for the first time with or without nucleosides. Indinavir—46 and 82 Ritonavir—84 and 82 Saquinavir—48 and 90 Nelfinavir—30 and 90, occasionally 88 Amprenavir—50, 54, and 84 Lopinavir/ritonavir—It is unclear which mutation develops first in patients, but the mutations shown all contribute to lopinavir resistance, based on phenotypic and genotypic analyses of clinical isolates. It has been suggested that as few as 4 mutations may be associated with high-level resistance to lopinavir/ritonavir. Although L63P causes no appreciable increase in IC50, it is shown for only lopinavir/ritonavir because, along with other mutations, it predicts a lack of viral load response to regimens containing this agent. Lopinavir/ ritonavir Beneficio del Darunavir: Sensibilidad después otros IPs © The International AIDS Society–USA 1. D’Aquila RT, Schapiro JM, Brun-Vezinet F, et al. Drug resistance mutations in HIV-1. Top HIV Med. 2002;10:11-15. 11

12 NUEVA OLA de TARAE en previamente tratados
Estudios Recientes de TARAE La meta ahora = CV <50c/ml Principios del tratamiento: Repase la historia y los resultados del tratamiento Utilice pruebas y algoritmos de resistencia para seleccionar agentes activos en la TARAE Construya los regímenes con cuentas más altas de la sensibilidad del genotipo o del fenotipo (Con  2 agentes activos) Utilice los nuevos ARV cuando sea posible Consulte con el experto en resistencia Estudios de Prev.Trat. (48 sem) ARV Med. CV<50 Total (ITT) CV<50 ( 2 Meds activos) Duet ETV 60-61% 66-80% Titan DRV 61-70% 60-80% Power TPV 46% 73% Benchmark RAL 65% 75% Motivate MVC 52-56% 52-61% Victor E1 (24wk) VCV 56% 67-72% Walmsley Abstract 113, CROI 2008 12

13 TTCA UN Fase III TITAN análisis final a la semana 96: eficacia y seguridad de DRVrtv contra LPVrtv en pacientes previamente tratados sin LPVrtv previo D Bánhegyi, C Katlama, C Da Cunha, S Schneider, A Rachlis, O Romanenko, C Workman, A Vandevoorde, F Tomaka, E de Paepe, T Vangeneugden, S Spinosa-Guzman HIV Abstract P22 13

14 TITAN: diseño de estudio fase 3
TTCA UN TITAN: diseño de estudio fase 3 Semana 96 Fase de tratamiento 595 previamente tratados, sin LPVr previo Carga Viral ≥1,000 copias/mL ≥12 semanas TARAE estable o ≥4 sem. IET DRV/r 600/100mg bid + ROF (n=298) LPV/r 400/100mg bida + ROF (n=297) LPV formulación n (%) Capsula solamente 122 (41) Tableta solamente Cambio de capsula → tableta 175 (59) IET, interrupción estructurada del tratamiento; ROF, régimen optimizado del fondo, ≥2 ARVs (NRTIs ± NNRTIs; enfuvirtide rechazado); ARV, antiretroviral Bánhegyi D, et al. HIV Abstract P22 14

15 TITAN: Características iniciales
TTCA UN TITAN: Características iniciales DRV/r (n=298) LPV/r (n=297) Datos Demográficos Varón, n (%) Edad media, años (SD) 229 (77) 41 (9.0) 241 (81) 41 (8.6) Caracteristicas de la Enfermedad Carga Viral media, log10 copias/ml (SD) Media del conteo de células CD4 /mm3 (gama) Clase “C” de CDC, n (%) 4.33 (0.79) 235 (3–831) 101 (34) 4.28 (0.81) 230 (2–1,096) 94 (32) Interrupción estructurada del tratamiento, n (%) 64 (21) 71 (24) Experiencia ARV Anterior, n (%) NRTIs: ≥4 NNRTIs: ≥1 IPs: 0 IPs: 1 IPs: ≥2 156 (52) 225 (76) 108 (36) 96 (32) 151 (51) 93 (31) 115 (39) 89 (30) Numero de ITRn sensibles en ROF, n (%)a 1 ≥2 31 (11) 69 (24) 188 (65) 42 (15) 75 (26) 171 (59) Punto Medio Geométrico FC (rango) DRV LPV 0.6 (0–37) 0.7 (0–74) 0.6 (0–44) 0.8 (0–74) LPV FC >10, n (%) 29 (10) a Phenotypes determined by Antivirogram® LPV, lopinavir; SD, standard deviation; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; ARV, antiretroviral; ROF, régimen optimizado del fondo; IP, inhibidor de proteasa; FC, fold change in EC50 Bánhegyi D, et al. 9th ICDTHI Abstract P22 Bánhegyi D, et al. HIV Abstract P22 15 15

16 TTCA UN TITAN: Pacientes que alcanzaron CV <400 copias/ml a la semama 96 (ITT-TLOVR) 100 80 67% 59% 60 Pacientes con VIH-1 RNA <400 copies/mL, % 95% CI Diferencia estimada de respuesta versus LPV/r para no-inferioridada PP = 8.7% (95% CI: 0.7–16.8) P<.001 Diferencia estimada de respuesta versus LPV/r para superioridada ITT = 8.7% (95% CI: 0.7–16.7) P=.034 40 20 Darunavir /r (n=298) LPV/r (n=297) Time, weeks a Derivado de un modelo de regresión logística incluyendo el uso de un NNRTI en el ROF y la cv de base como covariables VL, viral load; PP, per protocol; CI, confidence interval; OBR, optimized background regimen Bánhegyi D, et al. HIV Abstract P22 16

17 TTCA UN TITAN: Pacientes que alcanzaron CV <50 copias/ml a la semana 96 de acuerdo al número de mutaciones primarias de IPs y de IPs previamente usados DRV/r LPV/r 100 100 P=.154a P< .0001a P=.078a P=.007a 80 80 68 69 63 62 60 56 60 56 Pacientes con CV <50 copies/mL, % 49 38 40 40 20 20 ≥1 ≥1 Mutaciones primarias de IPs, n IPs previamente usados, n N= N= La proporción de pacientes que alcanzaron CV <50 copias/ml a la semana 96 era perceptiblemente más alta en el brazo de DRV/r arm comparada al brazo de LPV/r entre pacientes con ≥1 mutación primaria para IP en la línea de fondo o el uso anterior de ≥1 IP aChi-square test; VL, viral load; PI, protease inhibitor Bánhegyi D, et al. HIV Abstract P22 17

18 TITAN: Número de fracasos virológicos a la semana 96
TTCA UN TITAN: Número de fracasos virológicos a la semana 96 P.001 30 26% 76/297 20 14% 41/298 Nunca suprimido Número de fallas virológicas % Rebotes 10 DRV/r LPV/r Análisis a la semana 48: 31 FVs en el brazo PREZISTA/r y 65 FVs en el brazo LPV/r Menos fallas virologicas en el brazo de DRV/r que en el brazo de LPV/r FV, Falta / Fracaso Virologico Bánhegyi D, et al. HIV Abstract P22 18 18

19 TTCA UN Fase III TITAN Análisis final a la Semana 96: Desarrollo de resistencia en el fracaso virologico DRVrtv vs LPVrtv en pacientes previamente tratados sin LPVrtv previo S De Meyer, E Lathouwers, I Dierynck, E De Paepe, B Van Baelen, T Vangeneugden, F Tomaka, M de Béthune, G Picchio 19

20 Número de fracasos virológicos, %
TTCA UN TITAN semana 96: Proporción de FVs Entre Fvs con línea de fondo LPV FC ≤10 o uso anterior de ≤1 IP Linea de Fondo LPV FC 10 Uso Anterior de 1 PI Nunca suprimido Rebotes 30 P.01a 30 P.05a 60/261 (23%) 43/208 (21%) 20 20 35/263 (13%) 25/202 (12%) Número de fracasos virológicos, % 10 10 PREZISTA/r LPV/r PREZISTA/r LPV/r Menos FVs en el brazo de DRV/r que en el brazo de LPV/r, entre los que tenían línea de fondo LPV FC ≤10 o con el uso anterior de ≤1 IP aExact chi-squared test VF, virologic failure; FC, fold change; PI, protease inhibitor *Exact Chi-Squared Test; TITAN 96 week analysis De Meyer, S et al. HIV Abstract O424 20

21 TITAN semana 96: desarrollo de mutaciónes en FVs
TTCA UN TITAN semana 96: desarrollo de mutaciónes en FVs P.05a P.05a PREZISTA/r LPV/r 40 24/72 (33%) 19/72 (26%) 30 FVs que desarrollaron mutaciones, % 6/39 (15%) 20 3/39 (8%) 10 IP mutaciónes primarias1 ITRn MARs1 Menos FVs en el brazo de DRV/r que en el brazo de LPV/r , desarrollaron mutaciones 1. Johnson VA, et al. Top HIV Med 2007;15:119–25 aExact chi-squared test VF, virologic failure; PI, protease inhibitor; RAM, resistance-associated mutation De Meyer, S et al. HIV Abstract O424 21

22 TITAN semana 96: desarrollo de mutaciónes en FVs con línea de fondo LPV FC ≤10 o uso anterior de ≤1 IP TTCA UN línea de fondo LPV FC 10 Uso previo de 1 PI PREZISTA/r LPV/r P.01a 16/56 (29%) P.05a P.05a P=NSa 30 30 10/41 (24%) 13/56 (23%) 8/41 (20%) 20 20 FVs que desarrollaron mutaciones, % 2/23 (9%) 10 2/33 (6%) 10 1/33 (3%) 0/23 (0%) IP mutaciones primarias ITRn MARs IP mutaciones primarias ITRn MARs Menos FVs en el brazo de DRV/r que en el brazo de LPV/r, entre los que tenían línea de fondo con LPV FC ≤10 o con el uso anterior de ≤1 IP aExact chi-squared test; VF, virologic failure; NS, not significant; FC, fold change; PI, protease inhibitor; MAR, mutaciones associado con resistencia De Meyer, S et al. HIV Abstract O424 22

23 susceptibilidad a ARVs, % susceptibilidad a ARVs, %
TTCA UN TITAN semana 96: pérdida de susceptibilidad a ARVs en TARAE entre FVs con línea de fondo LPV FC ≤10 o uso anterior de ≤1 IP Linea de fondo LPV FC 10 Uso Anterior de 1 PI DRV/r LPV/r P<.001a P<.01a P<.05a P<.05a 40 40 15/43 (35%) 11/34 (32%) 17/55 (31%) 30 30 9/39 (23%) susceptibilidad a ARVs, % FVs con falta de susceptibilidad a ARVs, % FVs con falta de 20 20 10 2/32 (6%) 10 1/22 (5%) 0/33 (0%) 0/23 (0%) IP en régimen ITRn(s) en ROF IP en régimen ITRn(s) en ROF Menos FVs en el brazo de PREZISTA/r que en el brazo de LPV/r con susceptibilidad perdida al IP o al NRTI en el régimen de tratamiento, entre los que tenían línea de fondo LPV FC ≤10 o con el uso anterior de ≤1 pi Entre pacientes con una línea de fondo LPV FC ≤10 o con el uso anterior de ≤1 pi, ninguno perdió susceptibilidad a PREZISTA/r en la FV aExact chi-squared test; VF, virologic failure; ARV, antiretroviral; PI, protease inhibitor; OBR, optimized background regimen De Meyer, S et al. HIV Abstract O424 23

24 TITAN semana 96: Conservó susceptibilidad en FV
TTCA UN TITAN semana 96: Conservó susceptibilidad en FV 100 80 60 FVs con susceptibilidad conservada del IP, % DRV/r LPV/r 40 20 DRV APV ATV IDV LPV SQV TPV 33 36 65 68 31 34 49 29 30 34 41 31 32 35 43 33 38 55 31 36 44 34 35 60 63 susceptible en el punto final susceptible en el punto inicial Mas FVs en el brazo de DRV/r que en el brazo de LPV/r conservaron la susceptibilidad a IPs FV, Falta Virologic; IP, inhibidor de protease De Meyer, S et al. HIV Abstract O424 24

25 TTCA UN Resultados agregados a la semana 96 Estudios fase III DUET-1 y 2: eficacidad y seguridad sostenida de ETRAVIRINA en pacientes VIH tratados previamente Benoit Trottier, Anthony Mills, Pedro Cahn, Bonaventura Clotet, Beatriz Grinsztejn, William Towner, Steven Nijs, Johan Vingerhoets, Brian Woodfall 25

26 DUET: Diseño del estudio y criterios importantes de inclusión
TTCA UN DUET: Diseño del estudio y criterios importantes de inclusión Periodo de 48 semanas de tratamiento con extensión opcional de 48 semanas Semana 24 Semana 48 Análisis semana 96 ETRAVIRINA + RdFa Placebo + RdFa aBR = DRV/r con ITRn optimizado y opcional ENF CV >5000 VIH-1 RNA copias/ml y terapia estable por ≥8 semanas ≥ MAR por ITRnn en investigación o en genotipo historico documentado ≥3 mutaciónes primarias de IP en investigación DUET-1 and DUET-2 diferenciado solamente en la localización geográfica DUET-1: reclutaron a los pacientes de Tailandia, de Europa y de las Américas DUET-2: reclutaron a los pacientes de Europa, de Australia, de Canadá, y de los E.E.U.U. Análisis agregado a las 48-semanas por protocolo Vs TRIO: NNRTI mutations not just failure DUET 96 WKS, publication & maybe subanalyses future CAHR= Canadian AIDS HIV Research RdF, régimen del Fondo; ENF, enfuvirtide; MAR, mutación associado con resistencia Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148 26

27 DUET: Características de línea de base y ARVs de base
TTCA UN DUET: Características de línea de base y ARVs de base Parámetro INTELENCE+ BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Demográficos Male, % 90 89 Caucasian, % 70 Características de la enfermedad CV, log10 copias/mL, media (rango) 4.8 (2.7–6.8) 4.8 (2.2–6.5) CD4, cells/mm3, media (rango) 99 (1–789) 109 (0–912) CDC category C, % 58 60 Uso previo de ARV NNRTIs al tamizaje, % 12 10–15 ARVs, % 66 65 PREZISTA/r, % 4 5 Detectable mutations 3 INTELENCE MAR,1 % 18 15 2 NNRTI MARs,a % 3 PI MARs, primarias % 31 Régimen de base Uso de ENF (total), % 45 47 Uso de ENF de novo, % 26 Agentes activos de base = 0,b % 17 16 Agentes activos de base = 1,b % 37 39 1. Vingerhoets J, et al. IHDRW 2008; Abstract 24 aFrom extended NNRTI RAM list2; bAssessed by PSS 2. Tambuyzer L, et al. Antiviral Ther, 2009;14:103-9 RAM, resistance-associated mutation; PSS, phenotypic sensitivity score Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148 27

28 DUET-1 and -2 agregados: proporcion de patients que alcanzaron CV <50 copias/mL a la semana 96 (ITT-TLOVR) TTCA UN INTELENCE+ BR Placebo + BR P<.0001a Los pacientes alcanzaron considerablemente CV <50 copias/mL en el brazo de ETRAVIRINA comparado al brazo del placebo aLogistic regression model controlling for baseline viral load, ENF use and study number ITT, intent-to-treat; TLOVR, time-to-loss of virologic response imputation algorithm Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148 28

29 TTCA UN DUET-1 y -2 agregados: pacientes con CV <50 copias/ml a las Semanas 24 y 48 que mantuvieron la respuesta virológica a la semana 96 (ITT-TLOVR) Pacientes con CV <50 copias/mL: Semana 24 <50 copias/mL A la semana 96 50–<400 copias/mL 400 copias/mL Proporcion de pacientes que alcanzaron CV <50 copias/mL a la semana 96, % 83% 78% 9% 10% 8% 12% 302/363 191/ 246 33/363 25/246 28/363 30/246 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Pacientes con CV <50 copies/mL: Semana 48 <50 copias/mL A la semana 96 50–<400 copies/mL 400 copias/mL 91% 88% 6% 7% 3% 5% 329/ 362 209/ 237 21/362 16/237 12/362 12/237 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ETRAVIRINA + RdF Placebo + RdF 48 wk increased numerators = late VL suppression Decreased denominators = drop outs (rolled over due to failure) De los pacientes en el brazo INTELENCE que alcanzaron CV <50 copias/mL a las semanas 24 y 48, 83% y 91%, respectivamente, mantuvieron supresión viral a la semana 96 ITT, intent-to-treat; TLOVR, time-to-loss of virologic response imputation algorithm Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148

30 DUET-1 y -2 agregados: de acuerda a PSSa pacientes que sostuvieron la respuesta virológica a la semana 96 con CV <50 copias/mL a Sem. 96 (ITT-TLOVR) TTCA UN Pacientes con CV <50 copias/mL a la semana 96, % Numero de agentes ARVs de activos de base, PSS 1 2 46% 6% 61% 29% 76% 59% 39/84 5/81 117/191 52/181 168/222 126/215 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ETRAVIRINA + RdF (n=497) Placebo + RdF (n=477) IMPORTANT SLIDE PSS=0 = functional monotherapy of ETV!!! (~ to same # w/ DRV / POWER 48wks) Baseline resistance: DUET more adv’d than POWER Pacientes en el brazo de ETRAVIRINA alcanzaron tasas de respuesta constantemente más altas que pacientes en el brazo de placebo, con independencia del número de agentes activos de base; la diferencia fue más evidente en pacientes sin agentes activos de base aPREZISTA considered sensitive if fold change 10; ENF counted as sensitive if used de novo; ETR not included in the PSS calculation; analysis excludes patients who discontinued except for virologic failure; PSS, phenotypic sensitivity score; ITT-TLOVR, intent-to-treat-time-to-loss of virologic response Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148 30

31 Pacientes con CV <50 copias/mL a la semana 96, %
TTCA UN DUET-1 y -2 agregados: de acuerdo a CV y CD4 de Base, pacientes que alcanzaron CV <50 copias/mL a semana 96 (TLOVR) ETRAVIRINA + RdF (n=599) ETRAVIRINA + RdF (n=598a) 100 Placebo + RdB (n=604) 100 Placebo + RdF (n=603a) 80 P=.0001 80 P=.0007 P=.0194 70% P<.0001 P<.0001 68% 67% P<.0001 62% 60 57% 60 P<.0001 Pacientes con CV <50 copias/mL a la semana 96, % 50% 49% 48% 48% 44% 34% 42% 40 40 28% 21% Interntional stratification: BL VL (<30K & >= 30K) CD4 analysis NON intentional stratification, just subanalysis report 20 20 116/ 165 87/ 174 117/ 206 72/ 213 111/ 228 60/ 217 94/ 213 43/ 209 129/ 208 87/ 208 81/ 119 60/ 125 39/ 58 29/ 61 <30,000 30K—100K >100,000 <50 50–200 200–350 350 CV: Estado Basal, copias/mL CD4 Estado Basal, cells/mm3 CV baja de base y altos CD4 de base resultaron en una mayor respuesta en los dos brazos de tratamiento; aún así la respuesta fue mayor en el brazo INTELENCE, sin importar la CV o los CD4 de base. aCD4 cell counts before or at baseline were not available for two patients (one in each group) TLOVR, time-to-loss of virologic response Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148 31

32 TTCA UN DUET-1 y -2 agregados: pacientes que alcanzaron CV <50 copias/mL, de acuerdo a al score de base genotípico ponderado INTELENCE a la semana (Poblacion no FV excluida) 100 INTELENCE + BR P<.0001a 90 Placebo + BR 76% 80 P<.0001a 70 60% 60 P=.0265a 50 42% 43% Patients with viral load <50 copies/mL at Week 96, % 40 33% 32% 30 Tibotec recommendation = use weighted scoring (not on-label: since initial FDA approval based on 24wk data, additional information = weighted scoring / pending subsequent FDA label inclusion) INCLUDE SLIDES BEFORE THIS: BAR GRAPH MUTATIONS NOT K103N/ AND RELATIVE WEIGHTING ON DIFFERENT MUTATIONS 20 10 201/263 117/278 84/141 45/135 40/94 22/69 0 - 2 4 Score genotípico ponderado INTELENCE Higher baseline INTELENCE weighted genotypic score resulted in lower virologic response rates; responses were higher in the INTELENCE arm than the placebo arm across all weighted genotypic score categories aFrom logistic regression model with log10 baseline viral load, number of sensitive NRTIs in the BR, PREZISTA FC, ENF use, INTELENCE weighted genotypic score; VF, virologic failure; FC, fold change 1. Vingerhoets et al. IHDRW Abstract 24 Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148

33 TTCA UN DUET-1 y -2 agregados semana 96: Recuento de efectos adversos (Sin importar causalidad) Parametro, % INTELENCE + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Duración de tratamiento, media, semanas 96 70 Cualquier EA (cualquier causa) 97 Grado 3 EA 37 35 Grado 4 EA 13 12 EA seria 26 Muerte (cualquier cuasa) 3 4 Descontinuación por EA 9 6 EAs de interés Rash (cualquier tipo) 21a Sistema nervioso 19 21 Psiquiátrico 20 Hepático 9b 7 Pancreatico 5 Cardíaco 8 d/c per AE’s : vs 48 wks = 96 wk ETV due to increased d/c due to non new-onset rash among women aP<.0001 vs placebo; bP=.3370 vs placebo, Fisher’s exact test Less than 1% of patients in both treatment groups experienced new onset rash between Weeks 48 and 96 Trottier B, et al. 18th CAHR Abstract P148 33

34 TTCA UN Alta tasa de éxito virológico con raltegravir más INTELENCE y PREZISTA/r en pacientes experimentados con virus multidrogo resistentes : resultados del estudio ANRS 139 TRIO Europe’s version of 3 potent drugs in MDR patients, Pt population ~ DUET Y. Yazdanpanah, C. Fagard, D. Descamps, A.M. Taburet, B. Roquebert, I. Tschope, C. Katlama, G. Pialoux, C. Jacomet, C. Piketty, D. Bollens, J.-M. Molina, G. Chene and the ANRS 139 TRIO Trial Group 34

35 TTCA UN PREZISTA/r, INTELENCE y Raltegravir en pacientes experimentados en TRIO diseño de estudio y criterios de inclusión Phase II non-comparative multicenter trial: PREZISTA/r + INTELENCE + Raltegravir +/- NRTIs y/o ENF (basado en criterio clínico) Desenlace primario: supresión viral a semana 24 (CV <50 copias/mL) Seguimiento hasta semana 96: en curso Criterios clave de inclusión: Falla virológica con CV >1000 /mL Naïve para PREZISTA, INTELENCE y raltegravir ≥3 mutaciones mayores para IP (lista 2006 IAS-USA1), pero susceptible a PREZISTA: ≤3 MARs a PREZISTA : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V and L89V ≥3 mutaciones a NRTI (lista 2006 IAS-USA 1) Falla virológica previa con NNRTIs, pero susceptible a INTELENCE <3 mutaciones a NNRTI entre A98G, L100I, K101Q/P/E, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179D/E/F/G/I, Y181C/I/V/C/H/L, Y188C/H/L, G190A/C/E/Q/S, P225H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T and Y318F Vs DUET: here full DRV & ETV susceptibility b/c study entry pre-cutoffs known VL, viral load; ENF, enfuvirtide; cART, combination antriretroviral therapy; PI, protease inhibitor 1. Johnson et al. Topics in HIV Med 2006; 14(3): Yazdanpanah Y, et al. 17th IAC Abstract THAB0406 35 35

36 TTCA UN PREZISTA/r, INTELENCE y Raltegravir en pacientes experimentados en estudio TRIO: disposición de pacientes 170 Pacientes tamizados 67 ineligibles (67% criterio genotípico, 19% VIH RNA < 1000/mL) 103 Pacientes elegibles 2 descontinuaron una perdida en el seguimiento un EA grado 4 101 Pacientes completaron semana 24 Yazdanpanah Y, et al. 17th IAC Abstract THAB0406 AE, adverse event 36 36

37 TTCA UN PREZISTA/r, INTELENCE y Raltegravir en pacientes experimentados en estudio TRIO Media (IQR) N=103 Edad, años 45 (41 – 52) Masculino, % 88 CV, log10 copias/mL 4.0 (3.6 – 4.6) CD4, cels/mm3 255 (132 – 350) CD4 nadir, cels/mm3 79 (25– 169) Duración en ART previa a la inclusión, años 13 (11 – 15) Número de mutaciones al tamizaje Mayor IP 4 (3 – 5) NRTIs 5 (4 – 6) NNRTIs 1 (0 – 2) Pacientes con 0 / 1 / 2 / 3 mutacionesa, % PREZISTA 4 / 31 / 30 / 35 INTELENCE 34 / 31 / 31 / 3 aFor PREZISTA: 2006 list of PREZISTA RAMs; for INTELENCE: NNRTI mutations among A98G, L100I, K101Q/P/E, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179D/E/F/G/I, Y181C/I/V/C/H/L, Y188C/H/L, G190A/C/E/Q/S, P225H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T and Y318F; IQR, interquartile range; ART, antiretroviral therapy; RAM, resistance-associated mutation Yazdanpanah Y, et al. 17th IAC Abstract THAB0406 37 37

38 TTCA UN PREZISTA/r, INTELENCE y Raltegravir en pacientes experimentados en estudio TRIO: proporción de pacientes con CV <50 copias a la semana 24 (M=f) 90% Responders, % ± 95% CI Tiempo , semana Yazdanpanah Y, et al. 17th IAC Abstract THAB0406 VL, viral load; M=F, missing=failure; CI, confidence interval 38 38 38

39 PREZISTA/r + INTELENCE + Raltegravir
TTCA UN PREZISTA/r, INTELENCE y Raltegravir en pacientes experimentados en estudio TRIO: resultados de los ensayos clínicos en pacientes experimentados con MDR HIV PREZISTA/r + INTELENCE + Raltegravir + BR 100 PREZISTA/r + BR Control +BR INTELENCE + BR Control + BR 90 Control + BR Raltegravir + BR Control + BR INTELENCE + BR 80 62 63 56 60 45 44 Patients with VL <50 opies/mL, % 39 40 33 20 12 N = 131 124 304 308 295 296 454 235 103 DUET 12 DUET 23 BENCHMRK 1 & 24 TRIO POWER 1&21 24 semanas 48 semanas 24 semanas 24 semanas 24 semanas 1. Clotet B, et al. Lancet; 369: 2. Madruga J, et al. Lancet 2007; 370:29-38 3. Lazzarin C, et al. Lancet 2007; 370:39-48 4. Steigbigel R, et al. NEJM 2008; 359:339-54 Yazdanpanah Y, et al. 17th IAC Abstract THAB0406 MDR, multiple drug resistant; VL, viral load 39 39