CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES:

Presentación del tema: "CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES:"— Transcripción de la presentación:

1 CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES:

2 Ciclo de Replicación del VIH ADN Celular ADN proviral no integrado CD 4 Fusión ADN proviral Integrado gp120 Transcriptas a Reversa Síntesis Proteica Co- receptor RNA Genómico RNA m RNA Genómico Gemación Viral Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico Entrada Inhibidores de la unión gp120-CD4 Antagonistas de co- receptores Inhibidores de Fusión 1 Figura 1

3 JP Moore & RW Doms. PNAS, 2003; 100:10598-10602. Mecanismos de acción de inhibidores de fusión

4 Vicriviroc  SCH-C –Uno de los primeros antagonistas CCR5 en ser descrito –Actividad antiviral potente y excelente biodisponibilidad –Bien tolerado –Ocasionó una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis –Relacionado con la afinidad de SCH-C por hERG, un canal iónico de potasio asociado con la repolarización miocárdica –Efecto adverso específico del compuesto y no relativo a la clase terapéutica Palani, A., S. Shapiro, J. W. Clader, W. J. Greenlee, K. Cox, J. Strizki, M. Endres, and B. M. Baroudy. 2001. Discovery of 4-[(Z)-(4-bromophenyl)- (ethoxyimino)methyl]-1-[(2,4-dimethyl-3- pyridinyl)carbonyl]-4-methyl-1,4- bipiperidine N-oxide (SCH 351125): an orally bioavailable human CCR5 antagonist for the treatment of HIV infection. J. Med. Chem. 44:3339–3342.

5 Greaves W, et al. CROI 2006. Abstract 161LB. Protocolo P03802: VCV vs EFV en pacientes no tratados  22/26 con genotipos evaluables al momento del fracaso –22/22 con M184V/I; 1 con M41L también –No se encontró un patrón de mutación seleccionado de la secuencia de la envoltura  Se observó cambio de tropismo en 8 pacientes: 3 en placebo; 5 en VCV –Se detectó cambio en 6/8 al día 14: 3 en placebo; 3 en VCV

6 Vicriviroc, cont.  Estudio Fase II: Pacientes Naïve –23 centros en Europa y Canadá –92 pacientes naïve reclutados –Dos brazos: –Vicriviroc en combinación con (zidovudina/lamivudina) –(zidovudina/lamivudina) más efavirenz –Incremento en la incidencia de carga viral detectable en algunos pacientes luego de varias semanas de tratamiento –Octubre 27 de 2005 – SUSPENDIDO Temesgen Z. The Latest in Antiretroviral Therapy. Drug News Perspect 19(8), October 2006 Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB. S-P Press Release. http://schering plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.http://schering

7 Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102. ACTG 5211: ensayo de fase II con VCV en pacientes experimentados TBO (incluye 100-800 mg Ritonavir) Placebo (n = 28) VCV 5 mg una vez al día (n = 30) VCV 10 mg una vez al día (n = 30) VCV 15 mg una vez al día (n = 30) Pacientes experimentados con carga para VIH-1 RNA ≥ 5000 copias/mL y virus con tropismo único para R5 en regimen con RTV incluido N = 118) Esquema fallido Día 14 Semana 48 Estratificados por uso de ENF y CD4+ de base < o ≥ 50 células/mm³ Descontinuado

8 Estudio ACTG 5211, Vicriviroc en Pacientes con Virus Trófico por CCR5 0.5 0 -0.5 -1.5 -2 Semana 2Semana 24 5mg10mg15mgPlacebo Respuesta en la carga viral a la semana 24 con respecto a la línea de base (dosis de 10 y 15 mg) Trofismo CCR5 (N=71) -1.83 log 10 copias/mL Trofismo X4/R5 (n=10) -0.77log10 copias/mL; (p=0.01) Cambio promedio en la carga viral a partir de la línea de base (log 10 copias/mL) The Latest in Antiretroviral Therapy. Temesgen Z. Drug News Perspect 19(8), 2006. Gulick R, Su Z, Flexner C et al. ACTG 5211: Phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc in HIV-infected treatment-experienced subjects. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006 (Abstr. THLB0217).  La disminución de la carga viral fue significativamente superior para los tres brazos de vicriviroc en comparación con placebo P <0.01

9  TBO con VCV + RTV-incluído, asociado con actividad antiviral sostenida a la semana 48 ACTG 5211: Pacientes con carga para VIH-1 RNA < 50 copias/mL a la semana 24 y 48 0 60 100 Pacientes (%) 7 27 semana 24 40 20 40 80 11 27 semana 48 37 PlaceboVCV 10 mgVCV 15 mg Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.

10 ACTG 5211: Seguridad, tolerancia, y tropismo durante fracaso virológico  Incidencia de RAMs grado ¾ entre los brazos de estudio (P ≥.6)  10 ptes desarrollaron malignidades (4 pacientes más desde la semana 24) –VCV: 8 ptes (de 90 incluidos) –Linfoma No-Hodgkin: n = 2 – Linfoma Hodgkin: n = 2 –Adenocarcinoma gástrico: n = 1 – Squamous cell carcinoma: n = 1 –Carcinoma de células basales: n = 1– Sarcoma de Kaposi recurrente: n = 1 –Placebo: 2 pts (de 28 incluidos) –Carcinoma de células escamosas: n = 2  En 9 (35%) de 26 ptes con FV tomando VCV, se detectaron virus D/M o X4

11 VICTOR-E1: ensayo de fase IIb de Vicriviroc en pacientes experimentados INTR-, INNTR-,adultos VIH positivos, IP experimentados con ≥ 1 mutación de TR, ≥ 1 mutación primaria para IPs, tropismo CCR5, carga VIH- 1 RNA> 1000 copias/mL y en terapia ATRV estable (N = 116) Vicriviroc 30 mg/ día + TOB con IP reforzado con RTV Placebo + TOB con IP reforzado con RTV Semana 48 *Se requería confirmación del tropismo antes de la aleatorización. Tamizaje* (Semanas 4-6) Vicriviroc 20 mg / día + TOB con IP reforzado con RTV Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.

12 VICTOR-E1: eficacia virológica del Vicriviroc vs Placebo a la semana 48 Desenlaces a la semana 48 Placebo (n = 35) VCV 20 mg (n = 40) Valor P para VCV 20 mg vs Placebo VCV 30 mg (n = 39) Valor P para VCV 30 mg vs Placebo Diferencia de medias en VIH- 1 RNA desde línea basal, log 10 c/mL -0.79-1.75.0028-1.77.0017 VIH-1 RNA < 50 c/mL, %1453NA53.0002 VIH-1 RNA < 400 c/mL, %2660NA67.0004 Diferencia de medias en recuento LTCD4+ desde línea basal, cells/mm 3 65134.04102.26 NA, not available. Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.  No hubo diferencias clínicas signifcativas en las reacciones adversas entre los brazos de VCV y plácebo

13 Aplaviroc GW-873140 GlaxoSmithKline  Antagonista parcial del correceptor CCR5 –Perfil único de unión al correceptor –Modifica la manera en la que el correceptor se presenta al medio extracelular –Impide la entrada del VIH sin alterar la función normal del correceptor

14 Aplaviroc, cont.  Estudio Fase IIb fue suspendido en septiembre de 2005 –Pacientes naïve –Debido a casos de hepatotoxicidad inducida por fármacos (elevación de AST, ALT y bilirrubina total) –10 casos de 282 pacientes (3,5%) –Recibieron Aplaviroc por un promedio de 13 semanas 2 –4 casos clínicamente relevantes en pacientes naïve, en estudios fase IIb 2.  En octubre de 2005, GSK suspendió todos los estudios de Fase III –Se evidenció otro caso de hepatotoxicidad. Available in www.aidsmap.com. Last time revisted: february 2007www.aidsmap.com 1 GSK Press Release. http://www.hivandhepatitis.com/recent/ad/102605_a.html.http://www.hivandhepatitis.com/recent/ad/102605_a.html 2 Nichols W, et al. 1 st International Workshop Targeting HIV Entry, Bethesda, MD. Dec 2-3, 2005, Abstract 26. Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB. S-P Press Release. http://schering-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.

15 Maraviroc UK-427,857 Pfizer  Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5  No es un inductor metabólico  IC 90 contra HIV-1: ~ 2 nM  Activo contra cepas resistentes a IP, INNTR y INTR  Acción sinergista con enfuvirtide

16 Estudios con Maraviroc como Monoterapia 1007 y 1015  Pacientes infectados por HIV-1 asintomáticos  VIH con trofismo por CCR5 (determinado por Phenosense ® )  Recuento de CD4 >250 cels/mm 3  Carga viral >5000 copias/mL.  Pacientes naïve ó sin tratamiento por más de 8 semanas en el momento del tamizaje  63 pacientes recibieron 10 días de tratamiento con Maraviroc y 16 recibieron placebo.  40 días de seguimiento  Los brazos de tratamiento fueron placebo o Maraviroc a dosis de 25, 100 ó 300 mg QD; ó 50, 100, 150 ó 300 mg BID Fatkenheuer G, et al. Efficacy of short-term monotherapy with Maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nature Medicine, 2005, 11(11). 1070 – 1072.

17 Estudios con Maraviroc como Monoterapia 1007 y 1015 Studio 1007/1015 Cambio de (log 10 HIV-1 copias/mL) Ultimo día de dosis Placebo 015 Placebo 007 25 mg QD 50 mg BID 100 mg QD 100 mg BID 150 mg BID Fast 150 mg BID Fed 300 mg QD 300 mg BID Dosis Maraviroc 4 12 8 8 8 7 8 8 8 8 n Tiempo (días) 510152025303540 Línea de base -2.0 -1.5 -0.5 0.0 0.5

18 Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. Pacientes resistentes a tres clases o experimentados en tres clases con virus R5 y carga VIH-1 RNA ≥ 5000 copias/mL (MOTIVATE 1: N = 601; Canadá, US) (MOTIVATE 2: N = 475; Europe, Australia, US) Placebo + TBO (n = 209) Maraviroc 150 mg o 300 mg/día + TBO* (n = 414) Maraviroc 150 mg o 300 mg 2 veces/día + TBO* (n = 426) Aleatorización 2:2:1; Estratificado por uso de ENF y CV < o  100,000 c/mL Análisis interino planeado a la semana 24 semana 48  Ensayos aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo, paralelos, de fase IIb/III  Desenlace primario: diferencia de medias en VIH-1 RNA a la semana 24 MOTIVATE: Maraviroc en pacientes experimentados con virus R5 *Los pacientes que recibieron IP (excepto TPV) o delavirdina, recibieron 150mg; todos los otros recibieron 300 mg.

19 MOTIVATE: Maraviroc en pacientes con virus R5 experimentados a TARV Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. *Pacientes recibiendo IP (diferente a TPV) o DLV recibieron 150 mg; Los otros recibieron 300 mg. † TOB: 3-6 ARVs. Pacientes infectados con R5 VIH-1; ≥ 5000 copias/mL; Estable ART o no por ≥ 4 Semanas; Resistencia y/o ≥ 6 meses ≥ 1 ARV de las 3 clases o ≥ 2 PIs MOTIVATE 1 (N = 601) (Canada, US) MOTIVATE 2 (N = 475) (Europa, Australia, US) Placebo + TOB † Maraviroc 150 mg or 300 mg* /día + TOB † Maraviroc 150 mg or 300 mg* 2 veces día + TOB † Aleatorización 2:2:1 Estratificado por ENF y CV Semana 24: Análisis interino Semana 48  Estudios IIb/III aleatorizados doble enmascaramiento controlados con placebo  44% fallaron en tamizaje por detección de virus X4 o mixtos.  Desenlace primario: Cambio en la media de HIV-1 RNA a semana 24  Caracteristicas de base similares en los dos estudios

20 180 0 20 40 60 80 100 58%* 51%* 22% semanas 04812162024283236404448 0 20 40 60 80 100 MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA < 400 copias/mL (ITT, NC = F) Placebo + TBO (n = 209)MVC/día + TBO (n = 414)MVC/ 2 veces día +TBO (n = 426) *P <.0001 vs placebo. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a MOTIVATE 1: resultados, semana 48 31% 60%* 55%* 61%* 56%* 23% MOTIVATE 2: resultados semana 24 1620244812 semanas 26101422

21 18 47%* 42%* 16% 0 0 20 40 60 80 100 semanas 04812162024283236404448 0 20 40 60 80 100 MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA < 50 copias/mL (ITT, NC = F) Placebo + TBO (n = 209)MVC/día + TBO (n = 414)MVC/ 2veces día +TBO (n = 426) *P <.0001 vs placebo. † P =.0006 vs placebo. ‡ P =.0005 vs placebo. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a MOTIVATE 1: resultados semana 48 25% 49%* 42% † MOTIVATE 2: resultados semana 48 1620244812 semanas 26101422 21% 41% ‡ 46%*

22 MOTIVATE 1: desenlaces virológicos e inmunológicos a la semana 48 47%* 42%* 16% semanas 04812162024283236404448 0 20 40 60 80 100 Placebo + TBO (n = 118)MVC/día + TBO (n = 232)MVC/2 veces día +TBO (n = 235) *P <.0001 vs placebo. † P =.0006 vs placebo. 25% 49%* 42% † Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a. Diferencia de media desde LB (cels/mm 3 ) +54 +113* +122* 0 50 100 150 Pacientes (%) VIH-1 RNA < 50 copias/mL Cambio en recuento CD4+ Placebo + TBO MVC/día + TBO MVC 2 día + TBO

23 Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. Número de drogas activas en TOB 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 35 515644 13013459 88 104 64132121 3 18 29 9 43 19 52 53 55 61 58 012 ≥ 3 Pacientes (%) n = Análisis combinado: MOTIVATE 1 y 2 Placebo + TOBMVC/día + TOBMVC/2 día + TOB MOTIVATE 1 y 2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 24 por drogas activas en TOB

24 MOTIVATE 1 y 2: supresión virológica por uso de LPV/RTV, semana 24 van der Ryst E, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB115LB. 0 60 100 Pacientes (%) 20 40 80 VIH-1 RNA < 400 copias/mLVIH-1 RNA < 50 copias/mL 0 60 100 Pacienets (%) 20 40 80 60.0 87.0 96.3 LPV/RTV primera vez 26.0 59.8 60.6 LPV/RTV Exp/Resistentes n =1023275012794 50.0 69.6 74.1 LPV/RTV primera vez 22.0 41.7 47.9 LPV/RTV Exp/Resistentes 1023275012794 Placebo + TBOMVC/día + TOBMVC 2 día + TBO

25 Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. MOTIVATE 1 y2: CV < 400 copias/mL (ITT, NC = F) 61.3% 55.5% 23.1% P <.0001* 60.4% 54.7% 31.4% P <.0001* 162024 Pacientes (%) 04812 20 10 0 30 40 50 60 70 80 90 100 Tiempo (semanas) MOTIVATE 1 2162024 Pacientes (%) 04812 20 10 0 30 40 50 60 70 80 90 100 Tiempo (semanas) MOTIVATE 2 2 * Valor P vs placebo en semana 24. 610142218610141822 Placebo + TOB (n = 209)MVC/día + TOB (n = 414)MVC 2 día + TOB (n = 426)

26 Pacientes (%) MOTIVATE 1 Pctientes (%) MOTIVATE 2 MOTIVATE 1 y2: CV < 50 copias/mL (ITT, NC = F) 48.5% 42.2% 24.6% 20.9% 40.8% 45.6% P =.0005* P <.0001* P =.0006* Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. * Valor P vs placebo en semana 24. 16202404812216202404812 Tiempo (Semanas) 2 20 10 0 30 40 50 60 70 80 90 100 20 10 0 30 40 50 60 70 80 90 100 610141822610141822 Placebo + TOB (n = 209)MVC QD + TOB (n = 414)MVC 2 día + TOB (n = 426) Tiempo (Semanas)

27 MOTIVATE 1 y 2: CV < 50 c/mL en Semana 24 por Numero de ARV activos en OBR Número de ARV activos en OBR 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 35 5156 3 18 29 0 44 130134 9 43 1 59 88 104 19 52 53 2 64132121 55 61 58 ≥ 3 Pacientes (%) n = Análisis combinado MOTIVATE 1 y 2 MVC día + TOBMVC 2 día + TOBPlacebo + TOB Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.

28 MOTIVATE 1 y 2: Cambio en conteo de CD4+ por Tropismo en el tiempo de fracaso MOTIVATE 1 y 2: Cambio en la media del conteo de CD4 de pacientes de base con fracaso de tratamiento Resultado Tropismo Basal  Fracaso tratamiento Placebo + TBO (n = 209) MVC/día + TBO (n= 414) MVC 2 /día + TBO (n = 426) Todos los fracasos terapéuticos +14 (n = 97) +49 (n = 68) +71 (n = 77) R5  R5 +15 (n = 80) +61 (n = 18) +138 (n = 17) R5  D/M or X4 +67 (n = 4) +37 (n = 31) +56 (n = 32)  ~ 8% de pacientes presentaron cambio de tropismo entre los periodos de tamizaje y linea basal.  Pacientes con fracaso: Desviación en el tropismo más común entre Maraviroc Vs Placebo  En grupo Maraviroc 2/3 tenían tropismo dual o CXR4 al momento del fracaso Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.

29 MOTIVATE 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.  Incidencia similar de eventos adversos en ambos brazos  Incidencia baja Similar de hepatoxicidad en ambos brazos  Linfoma diagnosticado: 3 Maraviroc Vs 2 Placebo  Resistencia  Mutaciones en asa V3 en pacientes con fracaso en grupo maraviroc con virus R5

30 Tropismo de línea de base y progresión de la enfermedad  Tropismo medido en 313 pacientes no tratados en la cohorte CPCRA t –90% tenían virus R5 trópico; 10% tenían virus dual  Tiempo significativamente menor hasta el desenlace combinado de recuento de CD4+ < 350 cels/mm 3, inicio de terapia o muerte, entre pacientes con virus dual Goetz MB, et al. ICAAC 2007. Abstract 1027. 0 20 40 60 80 100 Proporción con el evento Logrank = 7.4 P =.007 0481216202428323640444853566064687276808488 R5 D/M Months

31 MOTIVATE 1: eventos adversos similares a Placebo Evento adversoMCV/día + TOB (n = 232) MVC/ 2 veces día + TOB (n = 235) TOB solo (n = 118) Exposición total, paciente-año16816964 Terapia descontinuada por RAMs, %656 RAM,* %909286  Grado 3172325  Grado 49107  Evento adverso serio141716 Eventos categoría C CDC,* n (%)11 (5)12 (5)6 (5) Muertes, † %121 Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a. *No ajustado por duración de exposición; incluye todos los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de la droga de estudio. † No hubo muertes atribuidas al uso de la droga de estudio.

32 Van der Ryst, et al. ICAAC 2007 Abstract H-715. MOTIVATE 1/2: Desenlaces a la semana 24 basados en tropismo  De 1042 ptes con virus R5 virus en el tamizaje, 83 (8%) tenían virus dual detectado al ingreso al estudio — Correlacionado con bajo recuento de CD4+ y CV levemente alta en el tamizaje  Pacientes con virus dual de base tenían desenlaces virológicos inferiores a la semana 24 — Definición de fracaso por protocolo: VIH-1 RNA > 500 copias/mL. MVC/día + TOBMVC 2 día + TOBTOB solo Pacientes (%) que llegaron a VIH-1 RNA <50 copias/mL Resultado de tropismo de base Diferencia de medias en recuento de CD4+ desde línea de base, en la definición de fracaso por protocolo, cells/mm 3 18 26 27 50 18 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 15 54 25 5819171873336233377N = 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 dualR5

33  Dos tercios de los pacientes en fracaso con MVC tenían virus X4 en el fracaso  Tiempo más corto a fracaso con MVC (por ~ 30 días) en pacientes con virus dual o X4 vs los que fallaron con virus R5  Después de suspender MVC, remergieron los virus R5 –En 44 pacientes recibiendo MVC con virus dual o X4 durante el fracaso y con datos de seguimiento obtenidos sin droga, 30 (68%) tenían re emergencia de virus R5 –En aquellos con virus dual o X4 en la última visita, la duración del seguimiento sin droga fue más corta que en esos con reversión a R5 (mediana: 16 vs 203 días) –30 (97%) de los 31 recibiendo MVC en quienes se obtuvieron datos más de un mes después del fracaso, revirtieron a virus R5 MOTIVATE: tiempo a fracaso y reversión del tropismo Van der Ryst E, et al. ICAAC 2007. Abstract H-715.

34 clinicaloptions.com/hiv  Incidencia similar de RAMs en MCV y placebo –Incidencia baja similar de hepatotoxicidad en MCV y placebo –Se detectó malignidad en 6 pacientes del grupo MCV y en 5 del grupo placebo  17% de pacientes recibiendo maraviroc, tuvieron falla virológica –64% de fracasos con maraviroc tenían virus dual al momento del fracaso Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. MOTIVATE 1 y 2: eventos adversos y resistencia

35 clinicaloptions.com/hiv El origen de los virus X4 y dual al momento del fracaso parece ser por reservorios pretratamiento  Análisis clonal de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) para determinar el origen de la emergencia de virus X4 y dual durante la terapia –Se uso ensayo de tropismo al correceptor fenotípico para determinar tropismo en clones tomados al azar (192 BL, 48 en tratamiento)  La mayoría de sujetos analizados (14/20) tenían virus X4 y dual al momento del fracaso que correspondían con virus X4 y dual antes del tratamiento –El origen de los virus X4 y dual durante el tratamiento, no fue diferente entre los pacientes en MVC y placebo –Se observaron cambios en el tropismo incluso en la ausencia de fracaso terapéutico Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.

36 clinicaloptions.com/hiv  Para los 6 pacientes estudiados restantes, el análisis filogenético mostró secuencias virales de clones X4 y D/M en tratamiento que eran diferentes de los clones R5 pre- tratamiento. –No podían ser virus R5 que cambiaron coreceptores bajo la presión del MVC –Estos clones en tratamiento se diferenciaban de los pre- tratamiento en las locaciones 7-17 en la locación 35 del asa V3 de la envoltura viral –Estos datos sugieren que D/M o X4 emergieron de virus prexistentes y no de cambio de coreceptores El origen de los virus X4 y dual al momento del fracaso parece ser por reservorios pretratamiento Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.

37 clinicaloptions.com/hiv Emergencia de virus dual en la terapia antagonista de CCR5  Análisis clonal y filogenético de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) sugiere virus dual predominantemente por población preexistente  Las implicaciones clínicas estan por definirse R5 dual X4 Clón no funcional 0 100 200 300 Inicio terapia R5 R5 dual dual dual dual dual dual R5 R5 Falla Para terapia Tiempo desde la primera administración (días) Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.

38 Maraviroc Estudio 1026 Maraviroc (UK-427,857) en Pacientes Naïve, Aleatorizado Criterios de Inclusión  Pacientes naïve ≥16 años  Virus CCR5  No evidencia de virus CXCR4  No evidencia de resistencia a EFV, AZT o 3TC  HIV ARN >2000 c/ml  Maraviroc (300 mg QD) + CBV* Maraviroc (300 mg BID) + CBV* EFV + CBV* N=1071

39 Maraviroc Estudio 1026  Resultados: Análisis Interino –El brazo de Maraviroc 300 mg/día falló en demostrar no inferioridad con respecto a EFV –Este brazo fue descontinuado –La recomendación fue ofrecer MVC 300 mg 2 veces día, a etiqueta abierta a los pacientes con respuesta virológica en el brazo de MVC 300 mg/día. Tressler R, Maraviroc Clinical Overview. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006. Oral Presentation

40 Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. MERIT: MVC vs EFV en pacientes no tratados Pacientes no tratados con virus R5 y CV  2000 copias/mL (N = 740) MVC 300 mg 2 veces/día + ZDV/3TC (n = 360) EFV 600 mg / día + ZDV/3TC (n = 361) Desenlace priario a la semana 48 Estratificado por VIH-1 RNA < or  100,000 copias/mL y por hemisferio norte o su El brazo de MVC 300-mg/día fue suspendido por no demostrar no inferioridad ante efavirenz en el final o fase IIb (semana 16) Semana 96  Margen riguroso de no inferioridad: -10% para el límite más bajo de IC 97.5% a una cola

41 Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. MERIT: pacientes con VIH-1 RNA < 400 y < 50 c/mL a la semana 48 (ITT) VIH-1 RNA < 400 copias/mLVIH-1 RNA < 50 copias/mL Pacientes (%) semanas 0 20 40 60 80 100 2481624324048 70.6% 73.1% 69.3% 65.3% EFV (n = 361)MVC (n = 360) 0  MVC no fue inferior a EFV solo por desenlace de < 400 copias/mL  Limite inferior del IC 97.5% para VIH-1 RNA < 50 copias/mL = -10.9% (se necesitaba -10% para no inferioridad)  Mayor aumento de CD4+ en ptes con MVC vs EFV (+170 vs +144 cels/mm 3 ) Pacientes (%) 0 20 40 60 80 100 semanas 24816243240480

42 n = MERIT: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL en análisis pre-especificado Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. 71.6 69.6 66.6 59.6 Pacientes (%) VIH-1 RNA de base < 100,000 copias/mL VIH-1 RNA de base ≥ 100,000 copias/mL 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 211204150156 MVCEFV n = 67.8 68.0 71.0 62.1 Pacientes (%) Hemisferio norteHemisferio sur 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 199194162166 MVCEFV

43  EFV descontinuados (25.2%) –Eventos adversos: 13.6% –Eficacia: 4.2% –Retiro consentido o perdida en el seguimiento: 5.0%  MVC descontinuados (26.9%) –Eventos adversos: 4.2% –Eficacia: 11.9% –Retiro consentido o perdida en el seguimiento : 6.9% MERIT: Descontinuados Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.

44 MERIT: análisis de seguridad, semana 48  Tasas totales de RAMs y RAMs severos, similares en ambos brazos RAMs: todas las causas y severidades, n (%) EFV (n = 361) MVC (n = 360) Pacientes con RAMs340 (94.2)331 (91.9) Pacientes con RAM grado 366 (18.3)51 (14.2) Pacientes con RAM grado 424 (6.6)22 (6.1) Pacientes con RAM severo46 (12.7)41 (11.3) Pacientes con Ram categoria C12 (3.3)6 (1.7) Malignidades16 (4.4)10 (2.8) Muertes1 (< 1.0)