Jornadas de Actualización en Endocrinología

Presentación del tema: "Jornadas de Actualización en Endocrinología"— Transcripción de la presentación:

1 Jornadas de Actualización en Endocrinología
de Zona Norte “Actualización de nuevos fármacos en el tratamiento de la Diabetes tipo 2” Prof. Dra. Marina Inés Curriá Jefa del Servicio de Endocrinología, Metabolismo, Nutrición y Diabetes-HB Prof. Adjunta Medicina UCA Directora del Curso Superior de Posgrado en Diabetes y Metabolismo UCA-HB

2 DECLARO NO TENER CONFLICTOS DE INTERESES ÉTICOS NI ECONÓMICOS CON LA SIGUIENTE PRESENTACIÓN

3 Indice Inhibidores de la enzima DPP4 (gliptinas)
Agonistas del receptor GLP1 Inhibidores selectivos de SGLT2 (gliflozinas)

4 Octeto de De Fronzo (Adaptación Dra Curriá)
Secreción de glucagón alterada Secreción de insulina alterada Producción hepática de glucosa Incrementada Lipólisis incrementada Baja utilización de la glucosa Efecto incretina reducido Hoy sabemos que la hiperglucemia dada en un pte con DM2 obedece a la complejidad varios trastornos como así lo explicita De Fronzo. Aprendimos que en Diabetes 2 hay disminución de la secreción de Insulina.trastornos metabólicos como son el incremento de la lipólisis, y la baja utiliación de glucosa por el tejido muscular. Pero además que el defecto también estriba en las células alfa con un incremento en la secreción de glucagón. Y este disbalance I/G provoca el incremento de la producción hepática de glucosa. Y en cuanto de todo aquello está involucrada la reducción del efecto incretina. Pero el problema no queda ahí, sino que sabemos hoy también que en DM2 existe disfunción a nivel de los neurotransmisores. Y que además el riñón está involucrado con un incremento de la reabsorción tubular de glucosa. Reabsorción tubular de glucosa incrementada Disfunción de neurotransmisores Octeto de De Fronzo (Adaptación Dra Curriá)

5 Insuficiente Insulina y Elevado Glucagon en DM2  Insulina/Glucagon
HC alimentos GN DM2 -60 Tiempo (min) 60 120 180 240 Glucosa 100 200 300 400 mg/dL Insulina 50 100 150 μU/mL GN DM2 Glucagon 75 100 125 150 pg/mL Insufficient Insulin and Elevated Glucagon in T2DM ( Insulin/Glucagon Ratio) To determine how pancreatic hormone release is altered in type 2 diabetes mellitus (T2DM), Müller and colleagues compared glucose, insulin, and glucagon levels in 14 subjects with normal glucose tolerance (NGT, circles) and 12 patients with T2DM (triangles), before and after a high carbohydrate meal.1 In this study, fasting plasma levels of glucose, insulin, and glucagon tended to be higher among patients with T2DM than among subjects with NGT. The normal insulin response to carbohydrate challenge (middle blue graph) was a rapid and steep rise in plasma insulin. Diabetic patients, on the other hand (middle blue graph), had a blunted and delayed response. Plasma glucagon (bottom red graph) fell rapidly after the carbohydrate challenge in nondiabetic subjects. In patients with diabetes, however, glucagon levels were not suppressed and in fact were inappropriately increased, suggesting a functional defect of α-cell glucose sensing. Reference Müller WA, et al. Abnormal alpha-cell function in diabetes: response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970; 283: 109–115. GN DM2 NGT: N=14 T2DM: N=12 CHO=carbohydrate; NGT=normal glucose tolerance; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970; 283: 109–115.

6 Efecto incretina normal Efecto incretina reducido
Sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14) Tiempo (min) 40 60 80 IR insulina (mU/l) 20 -10 120 180 -5 Efecto incretina normal Tiempo (min) 40 60 80 IR insulina (mU/l) 20 -10 120 180 -5 Efecto incretina reducido Se sabe que la respuesta secretoria de la insulina es mayor cuando se administra la glucosa por vía oral y a través del tracto gastrointestinal, que cuando se administra mediante infusión intravenosa. Se utilizó el término “efecto incretina” para describir este tipo de respuesta en el que se ve involucrado el efecto de las hormonas intestinales sobre la secreción de insulina. Glucosa administrada: Glucosa oral (50 g/400 ml) IV (Infusión isoglucémica) Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.

7 El efecto Incretina se encuentra reducido en DM2
Sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14) Tiempo (min) 40 60 80 IR insulina (mU/l) 20 -10 120 180 -5 Efecto incretina normal Tiempo (min) 40 60 80 IR insulina (mU/l) 20 -10 120 180 -5 Efecto incretina reducido A pesar de que el efecto incretina puede detectarse tanto en personas sanas como en pacientes con diabetes, es posible apreciar una reducción de su intensidad en estos últimos, tal como se demostró al analizar los resultados de Nauck. En su estudio, se administró glucosa por vía oral y en infusión intravenosa a pacientes con diabetes tipo 2 y a voluntarios metabólicamente sanos (controles) con pesos similares para alcanzar una carga isoglucémica. En las personas sin diabetes (de la izquierda), la respuesta de la insulina ante una carga oral de glucosa fue mucho mayor que ante la infusión IV, como era de esperarse gracias al efecto incretina. En los pacientes con diabetes tipo 2 (de la derecha), el efecto también se observó, pero con una intensidad mucho menor. Por lo tanto hoy sabemos que el efecto de las incretinas disminuye en las personas con diabetes tipo 2. Glucosa administrada: Glucosa oral (50 g/400 ml) IV (Infusión isoglucémica) Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.

8 Sistema cardiovascular
GLP-1: hormona Incretina con múltiples efectos directos sobre la fisiología humana 20/04/2017 β α Pancreas Cerebro Saciedad Intestino β Secreción de Insulina glucosa dependiente GLP-1 Estómago β Síntesis de Insulina Vaciamiento gástrico α Secreción de glucagon glucosa dependiente Animated slide GLP-1 stimulates G-protein coupled GLP-1 receptors, which are found in many organs, including: the pancreas, stomach, intestines, heart, and parts of the peripheral and central nervous systems. GLP-1 has multiple physiological actions that make it an attractive candidate for the treatment of type 2 diabetes. Sistema cardiovascular T.A. Hígado Producción de glucosa GLP-1 secretado por las cél L  Degradado DPP-4 Adapted from Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132:2131–57

9 Objetivos del control glucémico en A1C
Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 A1C < 7%: mostró reducir complicaciones microvasculares. Sin embargo implementada inmediatamente después del diagnóstico de diabetes se asocia con reducción a largo plazo de enfermedad macrovascular. A1C < 6.5 %: en pacientes seleccionados sin riesgo significativo de hipoglucemia u otros efectos adversos del tratamiento. Pacientes con Diabetes de corta evolución, larga espectativa de vida y enfermedad cardiovascular no significativa. A1C < 8%: para pacientes con historia de hipoglucemia severa, baja espectativa de vida, complicaciones macro o microvasculares avanzadas y condiciones severas de comorbilidades. En aquellos con larga evolución de la diabetes en quienes el objetivo de 7% es difícil de alcanzar aún con adecuada auto monitorización de la glucemia y dosis efectivas de agentes antidiabéticos incluyendo la Insulina. Lowering A1C to below or around 7% has been shown to reduce microvascular complications of diabetes and, if implemented soon after the diagnosis of diabetes, is associated with long-term reduction in macrovascular disease. Therefore, a reasonable A1C goal for many nonpregnant adults is ,7%. Providers might reasonably suggest more stringent A1C goals (such as,6.5%) for selected individual patients, if this can be achieved without significant hypoglycemia or other adverse effects of treatment. Appropriate patients might include those with short duration of diabetes, long life expectancy, and no significant CVD. Less stringent A1C goals (such as,8%) may be appropriate for patients with a history of severe hypoglycemia, limited life expectancy, advanced microvascular or macrovascular complications, and extensive comorbid conditions and in those with long-standing diabetes in whom the general goal is difficult to attain despite diabetes selfmanagement education (DSME), appropriate glucose monitoring, and effective doses of multiple glucoselowering agents including insulin.

10 Metas de A1C relacionadas al riesgo de hipoglucemias iatrogénicas
Insulina A1C 8.0 % Sulfonilureas Glinidas Riesgo de Hipogluc. basado en el Trat. A1C ~ 7.0 % Metformina TZD- αGS DPP4~GLP1 SGLT2 A1C 6.0 % The selection of a glycemic goal in a person with diabetes is a compromise between the documented upside of glycemic control—the partial prevention or delay of microvascular complications—and the documented downside of glycemic control—the recurrent morbidity and potential mortality of iatrogenic hypoglycemia. The latter is not an issue if glycemic control is accomplished with drugs that do not cause hypoglycemia or with substantial weight loss. However, hypoglycemia becomes an issue if glycemic control is accomplished with a sulfonylurea, a glinide, or insulin, particularly in the setting of absolute endogenous insulin deficiency with loss of the normal decrease in circulating insulin and increase in glucagon secretion and attenuation of the sympathoadrenal response as plasma glucose concentrations fall. Then the selection of a glycemic goal should be linked to the risk of hypoglycemia. A reasonable individualized glycemic goal is the lowest A1C that does not cause severe hypoglycemia and preserves awareness of hypoglycemia,preferably with little or no symptomatic or even asymptomatic hypoglycemia, at a given stage in the evolution of the individual’s diabetes. CONCLUSIONS The selection of a glycemic goal for a given patient at a given point in the evolution of that individual’s diabetes is a compromise. While partial prevention or delay of microvascular complications is the upside, the morbidity and potential mortality of iatrogenic hypoglycemia are the downside of intensive glycemic therapy in diabetes. A reasonable individualized glycemic goal is the lowest A1C that does not cause severe hypoglycemia and preserves awareness of hypoglycemia, preferably with little or no symptomatic or even asymptomatic hypoglycemia. The selection of a glycemic goal should be linked to the risk of hypoglycemia, lower in those treated with weight loss or drugs that do not cause hypoglycemia and higher in those treated with a sulfonylurea, a glinide, or insulin. Así, mientras que la prevención o el retraso de complicaciones microvascular es la cara positiva de la terapia intensiva en diabetes, la morbilidad y la mortalidad potencial iatrogénico hipoglucemia es el lado negativo. La evidencia de que el control de la glucemia previene o parcialmente retra complicaciones microvasculares en tipo 1 y diabetes la diabetes tipo 2 es convincente. Esto proporciona una convincente justificación para el control estricto de la glucemia. Si bien no se excluye categóricamente por disposición de datos, la evidencia de que el control glucémico parcialmente previene o retrasa las complicaciones macrovasculares de tipo 1 y la diabetes 2, tipo no es convincente. Por lo tanto, no proporciona una justificación convincente para el control estricto de la glucemia. En cambio la evidencia de que el control glucémico con insulina, sulfonilurea, glinide aumenta la morbilidad por hipoglucia y la mortalidad en el tipo 1 y tipo 2 diabetes es convincente. A menos que el control estricto de la glucemia empíricamente se puede conseguir y mantener de forma segura, la evidencia proporciona una justificación convincente contra el control estricto de la glucemia, pero no para perder el control glucémico, durante el tratamiento con estos fármacos. Este problema no se aplica en caso del control glucémico con fármacos que no causan hipoglucemia o cambios del estilo de vida sustancial, o de la pérdida de peso o quirúrgica. En mi opinión, dice el autor, estas recomendaciones son innecesariamente amplio. En un paciente en el que el mantenimiento de un nivel de A1C de, 7,0% (53 mmol / mol) sin hipoglucemia grave y sin pérdida de la conciencia de la hipoglucemia es empíricamente posible, debería uno renunciar a esa meta porque el paciente ha tenido diabetes por 20, 30, 40, o 50 años; tiene una historia de retinopatía proliferativa tratada o un trasplante renal; o tiene una o más de otras enfermedades crónicas? Yo creo que no. Yo sostengo que la selección de un objetivo glucémico debe estar vinculada al riesgo de hipoglucemia iatrogénica (Fig. 1). DM2 DM2 Avanzada DM2 Riesgo de Hipogluc. Basado en el estado de Diabetes (Adaptación Dra Curriá) Diabetes Volume, 63 July 2014

11 Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los requerimientos específicos de cada paciente
Alimentación saludable, control de peso, actividad física Cambios en el estilo de vida: METFORMINA SU TZD DPP-4 I GLP-1 AR Insulina Basal EFICACIA A1C HIPOGLUCEMIA PESO EFECTOS COLATERALES MAYORES COSTO Alta Riesgo bajo Neutral/pérdida Gastrointestinales Bajo No hay evidencias que reflejen que una opción es mejor que otra en el largo plazo. Lo más aconsejable es estudiar al paciente, definir el objetivo de control y elegir el mejor tratamiento en función de su eficacia y seguridad EFICACIA A1C HIPOGLUCEMIA PESO EFECTOS COLATERALES MAYORES COSTO Alta Riesgo Moderado Ganancia Hipoglucemia Bajo Alta Riesgo bajo Ganancia Edema/IC/FO Alto Intermedia Riesgo bajo Neutral Raros Alto Alta Riesgo bajo Pérdida GI Alto La más alta Riesgo alto Ganancia Hipoglucemia Variable Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)

12 Elección de la Terapia antihiperglucémica basada en los requerimientos específicos de cada paciente
Alimentación saludable, control de peso, actividad física Cambios en el estilo de vida: METFORMINA SU TZD DPP-4 I GLP-1 AR Insulina Basal 1° Línea Elección de 2° Droga Si no se alcanzan los objetivos en 3 meses proceder a la combinación con una 3° droga Position Statement ADA/EASD 2012 (Adaptación Dra Curriá)

13 Drogas Incretino-miméticas
1.-Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV (Gliptinas): - Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina - Linagliptina 2.-Agonistas del receptor de las Incretinas (GLP-1) resistentes a la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV : - Exenatida - Liraglutida

14 Guías ALAD 2013

15 Inhibidores de la enzima Dipeptidil Peptidasa IV
- Sitagliptina - Vildagliptina - Saxagliptina - Linagliptina

16 La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo
Comida GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: Liberación intestinal de GLP-1 GLP-1 t½ = 1–2 min GLP-1 Activo DPP-4 La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo Liberada por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos (superior izquierda), el GLP-1 rápida y extensamente se inactiva (inferior derecha).1 La cinética del proceso de inactivación fue explorada en 8 pacientes sanos con DMT2, a quienes se les administró una amida activa GLP-1(7-36) (administrada intravenosamente de manera subcutánea).2 En todos los casos, la amida activa fue rápidamente atacada por sus N-terminales por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), dejando el metabolito inactivo GLP-1(9-36) y brindando a la amida activa una vida media de solo 1–2 minutos.2 Temprano en el desarrollo de la terapia inhibitoria DPP-4, se tuvo la hipótesis que la inhibición de DPP-4 puede permitir a la GLP-1 endógena evitar la inactivación, aumentar la respuesta deficiente de la incretina observada en la DMT2 y mejorar el control metabólico a lo largo de los múltiples defectos asociados con el trastorno. Dichas esperanzas fueron el ímpetu para un estudio exploratorio en el cual 12 sujetos sanos en ayunas durante la noche y que luego comieron un desayuno estándar 30 minutos después de recibir una dosis única oral de placebo o el medicamento activo NVP-DPP728.3 El medicamento activo aumentó los niveles plasmáticos de GLP-1 activo prandial del paciente, con reducción concomitante en la exposición de glucosa pradial. Estos hallazgos, reportados en el 2000, fueron los primeros en proveer evidencia directa de que la inhibición de DPP-4 podría ser un enfoque farmacológico viable para aumentar la potencia de la actividad del GLP-1 endógeno en los humanos.3 Referencias Kieffer TJ, et al. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136:3585–3596. Deacon CF, et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44:1126–1131. Rothenberg P, et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. Abstract 160-OR. Hay dos tipos de agentes inhibodores de la DPP4: los que mimetizan el dipeptido N terminal de los sustrataos de la enzima como la Vilda y los inhibidores no péptido miméticos como la sitag. GLP-1 Inactivo para glucosa (>80% del grupo) Sitio de inactivación por DPP-IV Inhibidor DPP-4

17 Tratamiento individualizado – Ventajas de los inhibidores de DPP 4
No inducen hipoglucemias Efecto neutro en el el peso Muy pocos efectos colaterales

18 Diferencias Farmacocinéticas de las Gliptinas

19 Eficacia de los inhibidores de DPP-4 en monoterapia
Referencia Sitagliptina % Aschner et al. Diabetes Care 2006 Vildagliptina Pi-Sunyer et al. Diab Res Clin Pract 2007 Saxgliptina % Rosenstock et al. Curr Med Res Opin 2007 Linagliptina % Del Prato et al. Diab Obes Metab 2011

20 Cambio en A1c, GPA y GPP, y en peso corporal Eficacia equiparable para IDPP-4s
Hot Topics in Cardiometabolic Disorders Vol 1, Issue 2 , 2010 Cardiometabolic Disorders Vol 1, Issue 2 , 2010

21 Juan, 50 años DM2 de 3 años de evolución
Sin antecedentes de comorbilidades. Examen físico: IMC CC 102 cm - TA 130/80 Automonitoreo: G Ayunas entre 100 y 130 mg/dl - G Post-P entre 150 y 180 mg/dl Lab: A1C 7,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal Tratamiento: MTF 2 g día. Refiere cumplir plan alimentario saludable y actividad física regular.

22 Metformina e inhibidores DPP-4: Combinaciones de agentes antidiabéticos orales con mecanismos de acción complementarios Sitio de acción Acción Metformina Inhibidores DPP-4 Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa  Suprime la secreción de glucagón Disminuye la producción hepática de glucosa Disminuye la resistencia a la insulina Seguridad y tolerabilidad Bajo riesgo de hipoglucemia Sin ganancia adicional de peso Célula β pancreática Célula α pancreática Se recomienda utilizar combinaciones de agentes hipoglucemiantes orales con mecanismos de acción complementarios para conseguir el manejo eficaz de la diabetes. Las diferentes clases de medicamentos con mecanismos de acción distintos y complementarios pueden utilizarse en terapia combinada para modificar los distintos aspectos de la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Por ejemplo, tomemos el mecanismo de acción de un inhibidor DPP-4 que actúa a nivel del páncreas: Los inhibidores DPP-4 mejoran la función de las células beta y potencian la secreción de insulina dependiente de glucosa. Además, los inhibidores del a DPP-4 reducen de manera indirecta la producción hepática de glucosa al suprimir la secreción de glucagón de las células alfa. Y, la metformina, que tiene un mecanismo de acción distinto pero complementario: La metformina disminuye la producción hepática de glucosa actuando directamente sobre el hígado Además, la metformina modifica la resistencia a la insulina al reducir la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo al músculo e hígado, aumentando la actividad de los receptores de insulina del músculo. Al aumentar la sensibilidad a la insulina, la insulina aumenta la captación y utilización de la glucosa en el músculo y tejido adiposo. En combinación, estas dos clases diferentes de medicamentos pueden mejorar el control glucémico como resultado de sus mecanismos de acción complementarios. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696–1705; Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372. Del Prato S, et al; for the Global Partnership for Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696–1705 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360–372.

23 HbA1c GPA Sitagliptina adicionada a metformina:
estudio controlado con placebo durante 24 semanas HbA1c GPA D en HbA1C con respecto a placebo* = -0,65% (p < 0,001) D en GPA con respecto a placebo* = -25,4 mg/dl (p < 0,001) 190 8,2 8,0 180 Glucosa plasmática (mg/dl ± EE) 7,8 170 HbA1c (% ± EE) 7,6 160 7,4 Placebo + metformina (n = 224) Sitagliptina + metformina 100 mg (n = 453) 150 Placebo + metformina n = 226 Sitagliptina 100 mg + metformina (n = 454) 7,2 7,0 140 6 12 18 24 6 12 18 24 Semanas Semanas * MCM diferencias entre grupos. Todos los pacientes de la población fueron tratados. Charbonnel B y cols. Diabetes Care 2006;29:2638–2643.

24 Vildagliptina vs Pioglitazona Eficacia sobre A1C e impacto sobre peso corporal
Duración: 53 semanas Vildagliptina 50 mg dos/dia + metformina, n = 293 Vildagliptina 50 mg dos/dia + metformina Pioglitazona 30 mg una/día + metformina, n = 277 Pioglitazona 30 mg una/día + metformina 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 3 2.5 2 1.5 1 0.5 * Peso corporal medio basal ~91 kg Cambio medio en peso corporal no ajustado (kg) Mean HbA1c (%) En pacientes con respuesta inadecuada a metformina, Vildagliptina alcanzó una eficacia similar a pioglitazona sin ganancia de peso. Vildagliptina vs Pioglitazone as Add-ons to Metformin: Efficacy Maintained over 1 Year with No Weight Gain This multicenter, randomized, active-controlled study compared the efficacy and safety of Vildagliptina 50 mg twice daily (n=295) and pioglitazone 30 mg once daily (n=281) in patients with inadequate glycemic control (HbA1c 7.5–11%) while receiving a stable metformin dose (≥1500 mg daily).1 There was a 24-week, double-blind phase to assess efficacy and safety,1 followed by a 28-week phase to assess long-term safety.2 The primary efficacy assessment in the first phase of the study was the change from baseline in HbA1c at Week 24.1,2 Initially, the mean HbA1c reduced at a more rapid rate in the Vildagliptina group than in the pioglitazone group.1,2 By Week 24, mean HbA1c had plateaued in both groups; there was a slight rise by Week 40 in the Vildagliptina group but Week 52 levels of HbA1c in the two groups were comparable.2 Over a 1-year period, HbA1c levels decreased at a more rapid initial rate in Vildagliptina-treated patients compared with pioglitazone-treated patients. Efficacy was maintained in Vildagliptina- and pioglitazone-treated patients over a 1-year period.2 References Bolli G, et al. Efficacy and tolerability of Vildagliptina versus pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 82–90. Bolli G, et al. Comparison of Vildagliptina and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Obes Metab (in press). − N=293 N=277 Timempo (semanas) ITT. Vildagliptina (n=295); pioglitazona (n=281) *p<0.001 cambio desde el basal Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2009. 24

25 Rosa, 68 años DM2 de 7 años de evolución.
AP: Síndrome metabólico de larga data, colocación de stent hace 4 años. AF: madre DM2 Examen físico: IMC CC 89 cm - TA 135/85 Automonitoreo: G Ayunas entre 140 y 180 mg/dl - G Post-P entre 160 y 200 mg/dl Lab: A1C 8,1 % Col 160 HDL 50 Tg 145 Función renal y hepática normal Tratamiento: Atenolol, AAS, Estatinas, IECA, Metformina 2g, Glimepirida 4mg

26 Vildagliptina adicionado a glimepirida
Mayor reducción de A1c en pacientes con > 65 años Vildagliptina adicionado a glimepirida: Reducción significativa de la HbA1c Garber A y col. DiabObesMetab 2008

27 María, 60 años DM2 de reciente diagnóstico.
AP: Reflujo vesico ureteral congénito con frecuentes infecciones urinarias en la infancia. 1 hija de 34 años nacida de parto normal con 3,600 Kg AF: madre DM2 Examen físico: IMC CC 90 cm - TA 130/80 Automonitoreo: G Ayunas entre 140 y 180 mg/dl - G Post-P entre 160 y 200 mg/dl Lab: A1C 8,1 % Col 200 HDL 55 Tg 185 Función renal alterada clearence 40 ml/min´ Función hepática normal Tratamiento: Atenolol 25 mg .

28 Disfunción renal moderada
7 Linagliptina reduce la HbA1c en pacientes con cualquier estadio de disfunción renal Cambio en la HbA1c a partir de los valores iniciales según el grado de disfunción renal Cambio promedio ajustado a partir de los valores iniciales tras 24 semanas de tratamiento Sin disfunción renal Disfunción renal leve Disfunción renal moderada 30 a <60 ml/min 60 a <90 ml/min ≥90 ml/min Cambio promedio ajustado de la HbA1c (%) a partir de los valores iniciales en la semana 24 eGFR -0.60 -0.01 -0.61 -0.06 -0.63 -0.69 -0.13 -0.57 -0.70 Linagliptina tiene un perfil farmacológico exclusivo que hace seguro administrarla independientemente de la disfunción renal Linagliptina reduce la HbA1c en pacientes con cualquier estadio de disfunción renal En la información se aprecia que la reducción de la glucemia alcanzada con la terapia con Linagliptina es independiente de la función renal.1 La corrección por placebo ofrece una mayor claridad sobre el verdadero nivel de beneficio clínico observado con Linagliptina 1. Cooper M, et al. ADA 2011;1068-P. 2. Data on file. n = Promedio de HbA1c inicial (%) Valor de p para la diferencia entre grupos (versus placebo) <0.0001 <0.0001 0.0023 Placebo Linagliptina Linagliptina corregida por placebo Análisis de grupo predeterminado sobre información agrupada de los 4 estudios de fundamentación de fase III aleatorios, controlados por placebo: tratamiento en monoterapia, como adición a metformina, adición a metformina + SU, y combinación inicial con pioglitazona. Cooper M, et al. ADA 2011;1068-P. 28 28

29 - Exenatida - Liraglutida
Agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la degradación de la Dipeptidil Peptidasa IV - Exenatida - Liraglutida

30 Administración de GLP-1 sintético resistente a la DPP4
Comida GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4 Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: Liberación intestinal de GLP-1 GLP-1 t½ = 1–2 min GLP-1 Activo DPP-4 La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo Liberada por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos (superior izquierda), el GLP-1 rápida y extensamente se inactiva (inferior derecha).1 La cinética del proceso de inactivación fue explorada en 8 pacientes sanos con DMT2, a quienes se les administró una amida activa GLP-1(7-36) (administrada intravenosamente de manera subcutánea).2 En todos los casos, la amida activa fue rápidamente atacada por sus N-terminales por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), dejando el metabolito inactivo GLP-1(9-36) y brindando a la amida activa una vida media de solo 1–2 minutos.2 Temprano en el desarrollo de la terapia inhibitoria DPP-4, se tuvo la hipótesis que la inhibición de DPP-4 puede permitir a la GLP-1 endógena evitar la inactivación, aumentar la respuesta deficiente de la incretina observada en la DMT2 y mejorar el control metabólico a lo largo de los múltiples defectos asociados con el trastorno. Dichas esperanzas fueron el ímpetu para un estudio exploratorio en el cual 12 sujetos sanos en ayunas durante la noche y que luego comieron un desayuno estándar 30 minutos después de recibir una dosis única oral de placebo o el medicamento activo NVP-DPP728.3 El medicamento activo aumentó los niveles plasmáticos de GLP-1 activo prandial del paciente, con reducción concomitante en la exposición de glucosa pradial. Estos hallazgos, reportados en el 2000, fueron los primeros en proveer evidencia directa de que la inhibición de DPP-4 podría ser un enfoque farmacológico viable para aumentar la potencia de la actividad del GLP-1 endógeno en los humanos.3 Referencias Kieffer TJ, et al. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology. 1995;136:3585–3596. Deacon CF, et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44:1126–1131. Rothenberg P, et al. Treatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP728, increases prandial intact GLP-1 levels and reduces glucose exposure in humans. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. Abstract 160-OR. Hay dos tipos de agentes inhibodores de la DPP4: los que mimetizan el dipeptido N terminal de los sustrataos de la enzima como la Vilda y los inhibidores no péptido miméticos como la sitag. GLP-1 Inactivo para glucosa (>80% del grupo) GLP-1 SINTETICO

31 Estructura de GLP-1 nativo, Liraglutida y Exenatida
Liraglutide: greater homology to native human GLP-1, less antibody formation Antibody data are from a meta-analysis of all LEAD studies (data on file). A diferencia de este presenta lenta absorción y degradación. Dicho perfil faramacocinético se produce por tener una cadena lateral de acido graso, palmitato y la sustitución de un aminoacido. Gracias a su interacción con la albúmina y a su capacidad de formar agregados en el tejido subcutaneo logra un tiempo de máxima concentración 9-14 hs. Y na vida media de 13hs. Despues de su adm sc. 1Liraglutide SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100

32 Estructura de GLP-1 nativo, Liraglutida y Exenatida
Liraglutide: greater homology to native human GLP-1, less antibody formation Antibody data are from a meta-analysis of all LEAD studies (data on file). 1Liraglutide SPC; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100

33 Particularidades AR-GLP1 e I-DPP4
Agonistas R-GLP-1 Inhibidores DPP4 Inyección subcutánea Ingestión oral Resistente a la degradación de DPP4 Inhibe la enzima DPP-4 Nivel de GLP-1 Activo ~80 pmol/L1 Active GLP-1 level ~20 pmol/L2 Animated slide GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors differ in their route of administration, mechanism of action, and effect to increase active GLP-1 levels. Nivel farmacológico alto de la actividad del R-GLP-1 receptor Actividad fisiológica incrementada del R- GLP-1 1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

34 Marcos, 46 años DM2 de 3 años de evolución
AP: obesidad, Hipertensión arterial, dislipemia AF: Padre DM2 a los 70 años Examen físico: IMC CC 122 cm - TA 150/85 Automonitoreo: G ayunas entre 140 y 170 mg/dl - G Post-P entre 160 y 200 mg/dl Lab: A1C 8,4 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal Tratamiento: Estatinas. ARA2. Metformina 2 g día desde hace 3 años. Refiere irregular cumplimiento de plan alimentario saludable y actividad física.

35 Particularidades AR-GLP1 e I-DPP4
Agonistas R-GLP-1 Inhibidores de DPP4 Niveles de GLP 1 farmacológicos no limitado por la secreción endógena. Efecto como monoterapia en la disminución de A1C: 0,4% -1,5% Pérdida de peso. Efectos colaterales Gastroint. Baja incidencia de hipoglucemia GLP-1 en rango fisiológico limitado por la secreción endógena. Efecto como monoterapia en la disminución de A1C: 0,4% - 0,9% Sin cambio de peso. Bien tolerada Baja incidencia de hipoglucemia. Animated slide A comparison of the pharmacological effects of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors 1. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

36 Margarita, 64 años DM2 de 13 años de evolución
AP: Síndrome metabólico, hipotiroidismo. Examen físico: IMC CC 104 cm - TA 160/95 Automonitoreo: G ayunas entre 100 y 130 mg/dl - G post-p entre 180 y 240 mg/dl Lab: A1C 8,3 % Col 180 HDL 55 Tg 149 Función renal y hepática normal Tratamiento: Levotiroxina. Estatinas, IECA, MTF 2 g día. Gliclazida 30 mg. Insulina NPH 18 U bedtime. Refiere cumplir en forma inconstante el plan alimentario saludable y actividad física.

37 Agregar una terapia basada en Incretinas a Insulina y Metformina
HbA1c Hipoglucemia Peso ΔHbA1c (%) Δ peso (kg) Hipoglucemia menor (evento/pte/año) Aim: To assess the effect of a 4-week adjunctive therapy of exenatide twice-daily or sitagliptin (100 mg/day) in response to a standardised breakfast meal challenge in 48 men or women with T2D receiving insulin glargine + metformin. Study design and methods: Single-centre, randomised, open-label, active comparator-controlled study with a three arm parallel group design, consisting of: screening, 4-8 week run-in period, 4- week treatment period, and follow-up. Results: HbA1c significantly decreased in al three groups (p<0.0001), with the greatest reduction of -1.9 ± 0.7 in the glargine+metformin+exenatide arm. Reductions of -1.5 ± 0.7% and -1.2 ± 0.5%, respectively, were observed in the glargine+metformin+sitagliptin arm and the glargine+metformin arm. p=0.0377 p=0.0154 Insulina + metformina + exenatide Insulina + metformina + sitagliptina Insulina + metformina Arnolds et al. Diabetes Care 2010;33:1509–15

38 John Gerich, International Journal of General Medicine 2013:6 877–895

39 , John Gerich, International Journal of General Medicine 2013:6 877–895

40 Cambio promedio en el Peso/64 semanas
Adición de Detemir a Liraglutida+Metformina Cambio promedio en el Peso/64 semanas Período Run-in Período de randomización (semanas 0 a 52) Tiempo (semanas) Cambio medio peso (kg) Adición de Detemir a Liraglutida+Metformina Summary of absolute values and change in body weight (kg) from run-in to Week 52: FAS and non-randomised analysis set Only baseline and 52-week values in ICTR; -8, 4, 8, 12, 18, and 26-week values from 26-week deck (datapoints from HHG (Aug 2010)) 38-Week data: body weight , slide 31 with SE End of line numbers: Analysis of co-variance (ANCOVA) of change in body weight (kg) (last observation carried forward (LOCF)—full analysis set –1.02 –0.05 p=0.04 Mean (2 standard error); data are LOCF. Last observation before intensification is included as LOCF in the initial treatment group. ANCOVA on full analysis set LOCF for difference in randomised phase. ANCOVA, analysis of co-variance; IDet, insulin detemir; LOCF, last observation carried forward. DeVries JH et al. IDF 21th World Diabetes Congress: 2011, Dubai, UAE. Abstract O-0615.

41 Glycemic Control Algorithm
AACE 2013 Glycemic Control Algorithm Dapagliflozina: Inhibidor selectivo del co-transportador sodio-glucosa. Reduce la reabsorción renal de glucosa de una forma independiente a la insulina. Promueve glucosuria. Disminuye A1C entre 0,8 - 1,3% Ventajas: pérdida de peso, disminución de la T. A., no hipoglucemias. Efectos adversos: tendencia a infecciones genitales Bromocriptina is an oral hypoglycemic agent with a novel mechanism of action that appears to involve enhancement of morning central nervous system (CNS) dopaminergic activity, resulting in improved insulin sensitivity and reduced hepatic glucose output. Adjunctive treatment with BQR in the dosing range of 1.6 to 4.8 mg/d may result in a mean (95% confidence interval [CI]) reduction in glycated hemoglobin (A1c) levels of 0.69% (0.97%, 0.41%). Treatment with BQR appears to be associated with minimal intrinsic risk of hypoglycemia, and does not appear to be associated with clinically significant adverse effects on weight, triglycerides, free fatty acids, or blood pressure.

42 Inhibidores selectivos SGLT2
Canagliflozina Dapagliflozina Marzo 2013 Enero 2014 APROBACION POR FDA El fármaco actúa en forma independiente a la insulina, promueve pérdida de peso, es seguro y bien tolerado y no se asocia a mayor riesgo de hipoglucemia por lo que pude ser una nueva opción terapéutica en el DM2. En los últimos 15 años hemos visto incrementarse en forma muy significativa las alternativas terapéuticas para nuestros pacientes con DM2. Contamos en la actualidad con fármacos con diferentes mecanismos de acción y ahora estamos por darle la bienvenida a uno más. Dapagliflozin es un fármaco glucosúrico que actúa a nivel del túbulo renal, aparentemente sin efectos secundarios excepto si acaso, una mayor tendencia a infecciones genitales asociadas a la glucosuria como puede ocurrir en cualquier paciente con DM2 con descontrol glucémico. Al igual que los inhibidores de DPP4 o agonistas de GLP-1 no se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias ni incremento en el peso como las sulfonilureas, aunque su efecto hipoglucemiante es modesto (mayor al de la acarbosa y más cercano al de los inhibidores de DPP4). Favorecen además una pérdida de peso entre 2 y 3 Kgrs, lo cuál seguramente contribuyó aunado al incremento en la glucosuria, al mejor control glucémico y al discreto descenso en las cifras de tensión arterial. Se requieren estudios de seguimiento a más largo plazo y en un mayor número de pacientes para confirmar su seguridad y eficacia a largo plazo y otros estudios adicionales, incluso comparativos con otros fármacos para poder precisar el tipo de paciente en el que tendrá mayor utilidad.

43 Inhibidores selectivos SGLT2
El fármaco actúa en forma independiente a la insulina, promueve pérdida de peso, es seguro y bien tolerado y no se asocia a mayor riesgo de hipoglucemia por lo que pude ser una nueva opción terapéutica en el DM2. En los últimos 15 años hemos visto incrementarse en forma muy significativa las alternativas terapéuticas para nuestros pacientes con DM2. Contamos en la actualidad con fármacos con diferentes mecanismos de acción y ahora estamos por darle la bienvenida a uno más. Dapagliflozin es un fármaco glucosúrico que actúa a nivel del túbulo renal, aparentemente sin efectos secundarios excepto si acaso, una mayor tendencia a infecciones genitales asociadas a la glucosuria como puede ocurrir en cualquier paciente con DM2 con descontrol glucémico. Al igual que los inhibidores de DPP4 o agonistas de GLP-1 no se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias ni incremento en el peso como las sulfonilureas, aunque su efecto hipoglucemiante es modesto (mayor al de la acarbosa y más cercano al de los inhibidores de DPP4). Favorecen además una pérdida de peso entre 2 y 3 Kgrs, lo cuál seguramente contribuyó aunado al incremento en la glucosuria, al mejor control glucémico y al discreto descenso en las cifras de tensión arterial. Se requieren estudios de seguimiento a más largo plazo y en un mayor número de pacientes para confirmar su seguridad y eficacia a largo plazo y otros estudios adicionales, incluso comparativos con otros fármacos para poder precisar el tipo de paciente en el que tendrá mayor utilidad.

44 SGLT1: ~10%* de la glucosa es reabsorbida del
REABSORCION RENAL DE GLUCOSA Co-transportador2 Na-Glucosa Glucosa Glucosa GLUT2 SGLT2: hasta ~90%* de la glucosa es reabsorbida de los Segmentos S1/S2 Sodio Sodio ATP Potasio Glomérulo Potasio Bomba ATPasa Na/K 180 g glucosa filtrados cada día Membrana Apical Membrana basal Túbulo contorneado proximal (S1) Túbulo contorneado proximal (S2, S3) El riñón contribuye a la homeostasis de la glucosa mediante el filtrado de la reabsorción de la glucosa al sistema circulatorio. En personas no diabéticos, aproximadamente 180 g de glucosa se ​​filtra libremente por los glomérulos cada día , que es esencialmente todo reabsorbido en el túbulo contorneado proximal. Como la glucosa es un compuesto polar, se necesitan proteínas asociadas a la membrana para que la glucosa sea transportada desde el lumen en la circulación de la sangre. Dos familias de transportadores están involucrados con la reabsorción de glucosa: GLUT que funcionan como transportadores pasivos y SGLT cotransportadores activos de sodio glucosa. Hay dos tipos de SGLT: SGLT1 de baja capacidad y alta afinidad, ubicados principalmente en el intestino delgado y en el túbulo contorneado proximal renal, y SGLT2 un transportador de alta capacidad y baja afinidad en el túbulo contorneado proximal . SGLT2s , encontrado exclusivamente en el túbulo contorneado proximal (segmento 1 y 2), son responsables de aproximadamente el 90 % de la reabsorción de la glucosa. El 10 % restante de la glucosa se ​​reabsorbe por SGLT1 en la parte posterior de la túbulo contorneado (segmento 3 ) . Una vez que se supera la capacidad (~ 350 mg de glucosa / minuto ) de estos transportadores, que se producen en torno a una concentración de glucosa en sangre de aproximadamente 10,0 a 11,1 mmol / L en los individuos sanos , la glucosa comienza a ser excretado en la urina. Esta capacidad para la reabsorción de glucosa en los diabéticos aumenta debido a la upregulation de SGLT2 y GLUT2 en el túbulo proximal , lo que resulta en hiperglucemia y la disminución de glucosuria. El mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2 anunciará un cambio significativo en la percepción de la glucosuria. Como se ha mencionado anteriormente, una vez que se excede la capacidad de los transportadores de SGLT2, la glucosa comienza a ser excretado en la orina. Históricamente, glucosuria era indicativo de un mal control de la glucosa. Sin embargo, debido al mecanismo único de inhibidores de SGLT2 que inhiben la reabsorción renal de glucosa a concentraciones elevadas de glucosa, la presencia de glucosuria indica que la inhibición de SGLT2 está transfiriendo la glucosa de la sangre a la orina, esencialmente sifón la glucosa lejos de la delicada endotelio y los órganos susceptibles a sus efectos nocivos. Por el contrario, en ausencia de tal inhibición, glucosuria indica un efecto secundario de la glucosa de la sangre a la orina, lo que significa glucosa en plasma elevado y el potencial de daño a órganos diana. Glucosa SGLT1: ~10%* de la glucosa es reabsorbida del segmento S3

45 Niveles Normalizados del Transportador de Glucosa
La Expresión y Actividad del Transportador de Glucosa están aumentadas en Diabetes Tipo 2 AMG Captación SGLT2 GLUT2 8 * 2000 * 6 1500 Cuentas por minuto Niveles Normalizados del Transportador de Glucosa 4 1000 * 2 500 NGT T2DM NGT T2DM NGT T2DM *P <0.05 GLUT = transportador de glucosa; NGT = tolerancia normal a la glucosa; SGLT = co-transportador sodio glucosa; T2DM = diabetes mellitus tipo 2 1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:

46 Dapagliflozina inhibe al SGLT21–3
Menor reabsorción de glucosa SGLT2 DAPAGLIFLOZINA SGLT2 Glucosa DAPAGLIFLOZINA Túbulo proximal Mayor excreción urinaria del exceso de glucosa (~70 g/día, que corresponde a 280 kcal/día*) Filtración de glucosa DAPAGLIFLOZINA inhibe selectivamente SGLT2 en el túbulo renal proximal Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21

47 Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2
La inhibición de SGLT 2 con dapagliflozina promueve una excreción de glucosa urinaria diariamente de ~70 g, que produce¹: Una reducción significativa de la HbA1c, GPA, GPP 2,3. Disminuye A1C entre 0,8 - 1,3%. - Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial,2 List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P. Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2 Funciona independientemente de la condición y función de la célula β Complementa los mecanismos dependientes de insulina Bajo riesgo de hipoglucemia

48 Pedro, 56 años DM2 de 6 años de evolución.
AP: obesidad desde la infancia AF: obesidad, no DM2 Examen físico: IMC CC 109 cm - TA 140/85 Automonitoreo: G ayunas entre 130 y 160 mg/dl - G post-p entre 160 y 200 mg/dl Lab: A1C 7,5 % Col HDL Tg 135 Función renal y hepática normal Tratamiento: MTF 2 g día y Glimepirida 6 mg. Suspendió antihipertensivos por disfunción sexual Refiere cumplir plan alimentario saludable pero hace actividad física en forma irregular.

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56 Conclusiones La DM 2 requiere habitualmente un tratamiento farmacológico combinado. Las Drogas Incretinomiméticas llevan más de 8 años de empleo en el mundo y se hayan incluidas en primera o segunda línea en las ultimas Guías y Consensos. Mejoran la función alfa y beta celular aumentando las concentraciones de GLP1 activo en forma glucosa dependiente. Los Inhibidores de DPP4 disminuyen la Hb A1c 0.5 y 1.0 %, y son bien tolerados, con un riesgo mínimo de hipoglucemia, y con efecto neutro sobre el peso. Los Agonistas de R-GLP1 promueven mayor beneficio sobre A1C y reducción del peso corporal. Ambos agentes reducen la hiperglucemia posprandial y pueden ser particularmente beneficiosos para los pacientes con diagnóstico reciente para limitar la progresión de la diabetes. Además podrían convertirse en una valiosa alternativa a las insulinas de acción rápida, ayudando a optimizar el control glucémico en pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de HbA1c con insulina basal, con los beneficios añadidos de control de peso y un riesgo bajo de hipoglucemia.

57 Conclusiones Dapagliflozina y Canagliflozina son dos inhibidores competitivos reversibles y altamente selectivos de SGLT2. Los ensayos clínicos hasta la fecha sobre estos dos agentes han mostrado significativa y sostenida reducción de HbA1c cuando se utilizan en monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos. Además en monoterapia han demostrado reducción del peso corporal y presión arterial de -2,0 a -3,4 kg y -1,7 a -6,4 mmHg/-0.3 a -2,6 mmHg (presión arterial sistólica / presión arterial diastólica), respectivamente. Estos agentes son bien tolerados, con muy bajo riesgo de hipoglucemia.

58 ¡Muchas gracias por su atención!