Dr. Benjamín Castañeda Castañeda

Presentación del tema: "Dr. Benjamín Castañeda Castañeda"— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Benjamín Castañeda Castañeda
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Profesor Principal de Farmacología de la UPSMP

2 1 Antiinflamatorios no esteroideos Clasificación de antiinflamatorios
Dr. Benjamín Castañeda Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) comprenden un gran número de fármacos, con diferentes características químicas, pero que participan de algunas acciones farmacológicas comunes; en efecto son considerados como analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos y antiagregantes plaquetarios. La importancia del conocimiento de este grupo de fármacos estriba en el hecho de que son, probablemente, los de mayor consumo en nuestro país y en todos los países del mundo, pues son utilizados para combatir la causa más frecuente del sufrimiento humano: el dolor; además, en los últimos años, se han incrementado significativamente, lo cual es un índice de que aún no contamos con el fármaco ideal. Clasificación de antiinflamatorios A.- NO ESTEROIDEOS ( AINEs ) Inhibidores de prostaglandinas No inhibidores de prostaglandinas B.- ESTEROIDEOS ( AIEs ) Antiinflamatorios no esteroideos 1.- Inhibidores de la prostaglandina sintetasa 2.- No inhibidores de la prostaglandina sintetasa 1

3 2 AINEs Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Colchicina Alopurinol Uricosúricos: Probenecid Sulfinpirazona Oro Penicilamina Levamisol Antipalúdicos: Cloroquina Hidroxiclo- roquina Fenacetina Acetaminofen Oxicanos Pirazolonas Ac Salicílico Ac Acético Ac Propiónico Ac Fenámico Ag. Antigotoso Ag. Antiartritis Reumatoidea Para – aminofenoles Der. Acido Enólico Der. Acido Carboxílico No inhibidores de la Prostaglandina Sintetasa (No IPGS) Inhibidores de la Prostaglandina Sintetasa (IPGS) AINEs 2

4 3 Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Fenilbutazon Celecoxib Rofecoxib Acidos: Mefenámico Meclofenámico Flufenámico Clonixinato de lisina Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Fenoprofeno Flurbiprofeno Indometacina Sulindac Tolmetina Diclofenano Ketorolaco Etodolaco GlucametacinaNebumetona Aspirina Diflunisal Salicilatos: Sodio Calcio Colina Magnesio Oxicanes Pirazolonas Derivados del Ac. Fenámico Derivados del Ac.Propiónico Derivados del Ac. Acético Esteres y Ac. Salicílico Derivados del Ac. Enólico Derivados del Ac. Carboxílico PRINCIPALES INHIBIDORES DE LA PROSTAGLANDINA SINTETASA 3

5 4 Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Además de la clasificación química de los AINEs, la considerada anteriormente, éstos pueden clasificarse, según su actividad sobre las cicloxigenasas, en: Inhibidores COX NO específicos: actúan por igual sobre COX-1 y COX-2, entre los que podemos considerar la mayoría de AINEs clásicos: Naproxeno, Ibuprofeno, Indometacina Inhibidores específicos COX-1: Estos fármacos inhiben la actividad de COX-1, sin afectar, en forma mesurable, la activdad de COX-2: Aspirina es el único representante de este grupo ya que en dosis muy pequeñas inhibe la actividad de COX-1 en las plaquetas. Inhibidores preferenciales de COX-2: mayor actividad sobre COX-2 que COX-1. En evaluaciones bioquímicas, se requieren concentraciones de 2 a 100 veces mayores para inhibir COX-1, que las requeridas para inhibir COX-2. Entre éstos podemos considerar: Meloxicam, Nimesulida, Nabumetona, Etodolaco. Poseen considerable actividad inhibitoria de COX-1, comparados con los nuevos agentes COX-2 selectivos. Inhibidores específicos COX-2: En concentraciones plasmáticas, dentro del rango terapéutico, inhiben COX-2 pero no COX-1. En evaluaciones bioquímicas se requiere concentraciones superiores a 100 veces para inhibir COX-1 que las requeridas para inhibir COX-2. Poseen un valor de CI50: COX-2/ COX-1 de 0.01 ó menor; entre éstos están: Celecoxib, Rofecoxib. 4

6 5 Antiinflamatorios no esteroideos Farmacocinética
Dr. Benjamín Castañeda Farmacocinética La farmacocinética de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) es muy semejante en todos ellos, por lo que nos referiremos en forma global, haciendo mención de las diferencias que hubiere en los distintos grupos farmacológicos. Se caracterizan por ser de excelente absorción en el tracto gastrointestinal, por ligarse en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas, en razón de su gran afinidad por ellas, y de interactuar con otros fármacos que también se ligan a las proteínas, a los que generalmente los desplaza, incrementando su fracción libre, y por ende sus efectos. Salicilatos: En razón de su naturaleza ácida, la absorción se inicia en el estómago y se completa en el duodeno y el yeyuno; llega a la circulación sistémica vía el sistema porta y se ligan a las albúminas en un porcentaje igual o mayor al 50%. Particularmente la Aspirina (Ac. Acetil Salicílico) posee dos propiedades acetiladoras mayores, pues produce la acetilación reversible de las albúminas, a través de la lisina, y la acetilación irreversible de la Prostaglandina Cicloxigenasa plaquetaria. Se distribuyen en todo el organismo por difusión pasiva, dependiendo del pH del medio. En dosis bajas tienen una vida media de 3-4 horas, en tanto que a dosis altas su vida media oscila entre 9-16 horas, debido a que su eliminación sigue una cinética de primer orden a dosis bajas y cinética de orden cero en dosis altas. Por el riñón se elimina como ácido salilúrico y salicilfenil-glucoronido en el 80%, y un pequeño porcentaje como ácido gentísico y salícico libre. Indometacina: Se absorbe en forma rápida y completa en el tracto gastrointestinal, posee una significativa circulación enterohepática, lo que determina una mayor permanencia en el organismo; se liga a las proteínas plasmáticas en más del 95 % y posee una vida media plasmática entre 4 y 5 horas. Se metaboliza en el hígado por demetilación y se conjuga con el ácido glucorónico. Se elimina por el riñón y las heces en porcentajes del 60 y 30 % respectivamente. 5

7 6 Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Sulindac: Es un pro-fármaco y necesita activarse en el hígado, transformándose en un metabolito sulfurado; administrado vía oral se absorbe en el 90 % y se liga a las proteínas plasmáticas en el 95 %; presenta una efectiva circulación entero-hepática y una vida media prolongada ( 16 hs.). Su eliminación renal es del 50 % y el resto por otras vías, particularmente a través de las heces. Una característica farmacocinética importante de este fármaco es el hecho de que no atraviesa la barrera placentaria. Tolmetina: Se absorbe en forma rápida y completa en el tracto gastrointestinal, alcanza su máxima concentración entre 30 y 60 minutos; se liga a las proteínas en forma casi completa y se elimina por excreción renal. Un hecho importante es que no desplaza a los anticoagulantes orales de las proteínas plasmáticas. Diclofenaco: Es un derivado del ácido fenil acético, posee una potencia inhibidora de la prostaglandina sintetasa igual que la indometacina. Se absorbe en forma completa en el tracto gastrointestinal pero posee un alto metabolismo de primer paso hepático, por lo que tiene una biodisponibilidad del 50 al 60 % , administrado por vía oral. Se liga a las proteínas plasmáticas casi completamente y los alimentos no alteran la absorción final; tiene una vida media de 2 horas y atraviesa las membranas sinoviales con gran facilidad, alcanzando concentraciones mayores que las plasmáticas y por un tiempo mayor a las 24 horas. No se acumula en enfermedades renales y hepáticas, salvo casos extremos. Naproxeno: Es el más potente inhibidor de la prostaglandina sintetasa de los derivados del ácido propiónico, 10 a 20 veces más potente que la aspirina; posee una vida media prolongada, lo que hace posible su administración cada 12 horas. Se metaboliza por demetilación y se puede encontrar en la leche materna en un pequeño porcentaje ( 1 %). Es un potente inhibidor de la migración leucocitaria, lo que incrementa su efecto antiinflamatorio. 6

8 7 Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Ibuprofeno: Al igual que todos los derivados del ácido propiónico, se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, se liga a las proteínas plasmáticas en alto porcentaje; alcanza su mayor concentración plasmática en 1 a 3 horas; se acumula en el líquido sinovial. Ketoprofeno: Buena absorción en el tracto gastrointestinal, ligazón proteica en alto porcentaje; se conjuga con el ácido glucorónico en el 60 %, posee efecto antibradiquinina, inhibe la producción de leucotrienos y estabiliza las membranas lisosómicas. Derivados del Acido Fenámico: Se absorben bien por el tracto gastrointestinal, se ligan en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas y se eliminan como glucoronidos por el riñón y las heces en porcentajes de 60 y 40 % respectivamente. Oxicanos: Son fármacos que se absorben bien por el tracto gastrointestinal y poseen una activa circulación enterohepática; son los AINEs de vida media más prolongada, entre 30 y 85 horas; alcanzan su concentración pico en 7 y 10 días, con una meseta de 3-8 ug/ ml. Se eliminan por el riñón y las heces, como glucoronidos, en porcentajes del 65 y 35 % respectivamente. Pirazolonas: Son fármacos que se absorben bien por el tracto gastrointestinal; particularmente el Metamizol (Dipirona) puede ser administrado por diferentes vías, incluyendo las vías parenterales. La de mayor efecto antiinflamatorio, la Fenilbutazona, es de rápida absorción y alcanza su concentración pico en 2 a 3 horas y su eliminación es renal. 7

9 8 Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Celecoxib: Antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor específico de COX-2, con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. El principal mecanismo de acción de Celecoxib se debe a la inhibición de síntesis de prostaglandinas, primariamente por inhibición de la la Cicloxigenasa-2 ( COX-2 ), toda vez que a concentraciones terapéuticas no inhibe a COX-1. Es 375 veces más selectivo para inhibir COX-2 que COX-1. Su absorción es buena, administrado por vía oral, alcanza su máxima concentración alrededor de las tres horas; se liga altamente a las proteínas (97%), fundamentalmente a las albúminas ; t ½ de vida 11.2 horas. Los alimentos y antiácidos retardan su absorción. Metabolización , fundamentalmente hepática, vía Citocromo P-450 2C9, originando dos metabolitos inactivos. Eliminación predominantemente hepática y excreción: 57 % por las heces, 27 % por el riñón y menos del 3% como fármaco activo, por el riñón. Indicaciones: Osteoartritis, artritis reumatoide Contraindicaciones: En pacientes alérgicos al celecoxib o a las sulfonamidas. No debería administrarse a pacientes asmáticos, con antecedentes de urticaria o alérgicos a aspirina u otros antiinflamatorios no esteoideos. No debería administrarse en gestantes y no existe información sobre uso de celecoxib en pacientes con insuficiencia renal avanzada 8

10 9 Antiinflamatorios no esteroideos
Dr. Benjamín Castañeda Rofecoxib: En 1999, la FDA aprobó el registro de rofecoxib para el manejo de sintomatología de la osteoartritis, la artritis reumatoide, el manejo del dolor agudo en adultos y el tratamiento de la dismenorrea primaria. Su absorción, administrado vía oral, es buena; posee un Tmax. de 2-3 horas. Tiempo medio de vida de 17 horas; se liga a las proteínas en alto porcentaje (97%); se metaboliza a nivel hepático, pero no por el sistema de Citocromo P-450, sino por reducción a través de las enzimas citosólicas del hígado y se excreta 72% por el riñón, 14% por las heces, y en animales se ha demostrado excreción por las leche. Atraviesa las barreras placentaria y hematoencefálica. Posee un alto grado de selectividad (1000 veces) para inhibir COX-2, en relación a COX-1. Recientes estudios de evaluación de los antiinflamatorios inhibidores selectivos de COX-2, sobre la excreción de metabolitos de prostaciclina, sugieren que la COX-2 puede ser la mayor fuente de producción de prostaciclina, particularmente en la enfermedad ateromatosa y otras vasculopatías, por lo que se debe tener precaución en la administración de inhibidores selectivos COX-2 en pacientes con riesgo para enfermedad tromboembólica. En espera de mayores estudios, es prudente la administración concomitante de bajas dosis de aspirina u otros inhibidores de la agregación plaquetaria, a pacientes con riesgo de complicaciones trombóticas, en tratamiento con inhibidores selectivos de COX-2. 9

11 10 Antiinflamatorios no esteroideos Farmacodinámica
Dr. Benjamín Castañeda Farmacodinámica Los AINEs presentan cuatro acciones farmacológicas de las que derivan sus principales indicaciones terapéuticas, ellas son: Acción antiinflamatoria, analgésica, antipirética y antiagregante plaquetaria. Además mencionaremos que, en dosis altas, algunos de estos fármacos poseen acciones uricosúricas y que pueden presentarse algunos efectos sobre el sistema nervioso central, tal es el caso de los salicilatos que son capaces de producir hiperventilación e incluso depresión en los niños, y otros como la Indometacina y la Salicilamida, son capaces de producir depresión del SNC. Los Salicilatos son capaces de producir algunos efectos endocrino-metabólicos tales como desacoplamiento de la fosforilación oxidativa de la glucosa, razón por la cual son capaces de ocasionar fiebre, principalmente en los niños; además elevan la glicemia, incrementan la esteroidogénesis suprarrenal y disminuyen el recambio de la tiroxina. Mecanismo de acción El efecto antiinflamatorio de los AINEs ha sido atribuido a la capacidad, de estos fármacos, para inhibir a la Cicloxigenasa, enzima que cataliza la síntesis de prostaglandina, prostaciclina y tromboxanos a partir del Acido Araquidónico. Si bien éste es uno de los mecanismos importantes para la producción de los efectos terapéuticos y muchas de las manifestaciones adversas, no es el único, pues se han observado fármacos que tienen la misma capacidad inhibitoria de la Cox. y diferente potencia antiinflamatoria. 10

12 11 Antiinflamatorios no esteroideos Efectos colaterales comunes
Dr. Benjamín Castañeda Entre otros de los posibles mecanismos involucrados en los efectos de los AINEs está la inhibición de la Oxido nítrico sintetasa, cuya consecuencia es la disminución de la síntesis de Oxido Nítrico; inhibición de la migración leucocitaria, disminución de la producción de leucotrienos e inhibición de la fosfodiesterasa, con la consecuente disminución del c-AMP. Efectos colaterales comunes Desde el punto de vista práctico, el riesgo de efectos colaterales debe considerarse igual para todos; los efectos colaterales severos son impredecibles y la elección final del antiinflamatorio se basa en la experiencia y el criterio del médico tratante y en el conocimiento que éste tenga de la cinética del fármaco elegido. Definitivamente los efectos secundarios más frecuentes se presentan en el tracto gastrointestinal y están dados por: dispepsia, ardor epigástrico, náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal, úlcera péptica, hemorragia digestiva (algunas veces masiva); considerando las manifestaciones graves, éstas se presentan entre el 5 al 10 %; si tomamos en cuenta la totalidad de manifestaciones, incluyendo las más leves, la incidencia puede elevarse hasta el 60 %. Las lesiones de la mucosa gástrica han sido atribuidas a la inhibición de la COX-1 y a la disminución de la síntesis de Oxido Nítrico ya que los AINEs inhiben tanto a la COX -1 como a la COX-2, asumiéndose que la COX-1 interviene en la síntesis de la PGE-2, la que cumple un rol fisiológico en la mucosa gástrica, disminuyendo la secreción de HCl y manteniendo una actividad citoprotectora. Con el objeto de disminuir los efectos secundarios, de los AINEs, sobre la mucosa gástrica, se están buscando fármacos capaces de inhibir, en forma específica, la C0X-2 o que sean capaces de liberar Oxido Nítrico. 11

13 12 Antiinflamatorios no esteroideos Interacciones farmacológicas
Dr. Benjamín Castañeda Por otro lado al inhibir la síntesis de PGE-2, a nivel renal, que cumple un rol fisiológico en la autorregulación del flujo sanguíneo renal, en la modulación de la liberación de renina y en la regulación del Na y el agua, son capaces de ocasionar hipertensión arterial, azoemia con oliguria, insuficiencia renal aguda, hiponatremia, hiperpotasemia, edema, necrosis papilar, nefritis intersticial y síndrome nefrótico. Hipersensibilidad. Los AINEs son capaces de exacerbar los cuadros clínicos considerados como manifestaciones alérgicas, tales como: rinosinusitis, poliposis nasal, asma bronquial, etc.; en pacientes asmáticos asintomáticos pueden desencadenarse crisis de asma, en razón de que al bloquearse la COX existe una mayor cantidad de substrato para la Lipoxigenasa, con el consecuente incremento de leucotrienos, entre los que se cuenta la sustancia de reacción lenta de la anafilaxis (SRLA), potente broncoconstrictor.  Otros. Otros efectos secundarios de los AINEs están dados por cefaleas, somnolencia, mareos, depresión, fatiga, prolongación del tiempo de protrombina y sangría, diátesis hemorrágicas, aumento de transaminasas, hepatitis, alteración de la función hepática (puede ser fatal), visión borrosa, etc. Interacciones farmacológicas Los antiinflamatorios no esteroideos son capaces de interactuar con un gran número de fármacos, fundamentalmente con aquellos que se ligan en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas, tales como: otros inhibidores de la prostaglandina sintetasa, anticoagulantes orales, hipoglicemientes orales, metotrexate, propamida, fenitoina, probenecid; disminuyen el efecto antihipertensivo de diuréticos, b-bloqueadores, prazosin, captopril; potencian el efecto de anticoagulantes orales y la heparina. 12

14 13 Antiinflamatorios no esteroideos Contraindicaciones
Dr. Benjamín Castañeda Contraindicaciones Los antiinflamatorios no esteroideos están contraindicados durante el embarazo, particularmente en el último trimestre; en los casos de hipersensibilidad al fármaco, en discrasias sanguíneas, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y en enfermedades renales y hepáticas. 13

15 14 Antiinflamatorios no esteroideos Bibliografía
Dr. Benjamín Castañeda Bibliografía Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1996 Lassen, K. et al. Ketorolaco: A new parenteral nonsteroidal anti-inflamatory drug for postoperative pain management. J. Post. Anesth. Nurs Aug; 7(4): Pérez Torres, H. AINE: Importancia de la farmacodinamia y de la farmacocinética en su selección racional. Tribuna Médica Vol 62 (4) Agosto 1996: 21-26 Samaniego. Farmacología. 4º Ed. Edit. de la Universidad Central-Quito, 1993 Segawa et. al. Anti-inflamatory, analgesic, and antipiretic effects and gastrointestinal toxicity of the new anti-inflamatory drug. Arneimttelfoschung 1992 Jul. 42(7):954-8 Smith-Reeynard. Farmacología. Edit. Panamericana, 1993 Velasquez. Farmacología. 16º Ed. Edit. Interamericana, 1993 Qaiser Rehman, MD; Kenneth E. Sack, MD. When to try COX-2-specific inhibitors. Safer than standard NSAIDs in some situations. POSGRADUATE MEDICINE, VOL. 106/ N° 4/ OCTOBER 1, 1999  COX-1 and 2: The cyclo-oxygenase systems by drdoc. htt:// The COX-2 inhibitors. 14

16 15 Antiinflamatorios no esteroideos Bibliografía
Dr. Benjamín Castañeda Bibliografía H. K. Roy, MD. Selective Inhibition of COX-2- To Good To Be True?. Am. Jour. Gastroenterol. November 1998, Vol. 93, N° 11: Cox- 2 Inhibitors. NSAIDs and Selective COX-2 Inhibitors in the Treatment of Reumatic Disease- Maximizing Efficacy and Minimizing Toxicity, August 23, Douglas J Watson, PhD; Sean E. Harper, MD; Peng-Liang Zhao, PhD; Hui Quan, PhD; James A. Bolognese, Mstat; Thomas J. Simon, MD. Gastrointestinal Tolerablity of the Selective Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitor Rofecoxib compared with Nonselective COX-1 and COX-2 inhibitors in osteoarthritis. Arch Intern. Med. 2000; 160: 15