Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD

Presentación del tema: "Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD"— Transcripción de la presentación:

1 Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD
CÓMO DISEÑAR UN ESTUDIO Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD

2 Tipo de estudio y nivel de evidencia
ECA s Meta análisis de ECAs Cohortes , estudios de control de caso casos y controle s, encuesta s transver sales Series de casos, informes de casos, pautas, opinione s de expertos NIVEL I NIVEL II NIVEL III

3 Que tipo de estudio debería llevar a cabo?

4 Depende de lo que esté buscando

5 Tipos generales de estudios
Observacional: Buscar una asociación o relación Intervencional (ensayos clínicos) Validar un protocolo de tratamiento específico

6 Estudios de observación
Estudios transversales Estudios de casos y controles, control de casos Estudios de cohorte

7 Estudio transversal

8 Encuestas transversales
Una "fotografía" de la población en un momento específico Objetivo / Propósito Evaluar la  prevalencia  de condiciones agudas o crónicas Verificar la asociación entre características de la población

9 Ejemplo de estudio transversal
Asociación del tipo de sangre y las características de la paciente con la reserva ovárica Determinación del tipo de sangre Determinación de los niveles de FSH Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013 

10 Estudio de casos y controles, control de caso

11 Estudios de casos y controles, control de caso (1)
Casos (pacientes con una enfermedad) Controles (pacientes sin la enfermedad) Ventajas: Los estudios de casos y controles, control de caso son de organización simple Comparan retrospectivamente dos grupos La finalidad es identificar los predictores de un resultado

12 Estudios de casos y controles, control de caso (2)
Exposición Enfermedad (?) CASOS (presente) Investigador (?) CONTROLES (ausente) por ej, IMC por ej, Endometriosis Cohorte retrospectiva o

13 La endometriosis infiltrante profunda se asocia con un índice significativamente menor de masa corporal: un estudio de casos y controles con control de 476 casos. Casos - Endometriosis Controles - No endometriosis Verificar las diferencias en el IMC

14 Estudio de cohorte

15 Estudio de cohorte Seguir una cohorte específica Una cohorte es un grupo de personas que comparten una característica o experiencia común dentro de un período definido  Ventajas: Se puede examinar la relación causal y la capacidad predictiva de un marcador

16 Estudio de cohortes - retrospectiva
Exposición Enfermedad - resultado Si (?) Investigador No (?) por ej, Resultado del embarazo por ej, Valores HAM Cohorte retrospectiva o

17 Ejemplos de cohorte retrospectiva
Predictores de la respuesta ovárica en mujeres tratadas a las que se les administró corifolitropina alfa para FIV/ICSI. Polyzos et al., Fertil Steril 2013 Hormona Anti Mulleriana para la evaluación de la respuesta ovárica en donantes de ovocitos tratadas con antagonistas de la HLG GnRH. Polyzos et al., RBMonline 2013 Archivos de pacientes examinados en retrospectiva Valores registrados de HAM Verificar quienes fueron las pacientes embarazadas y quienes no quedaron embarazadas.

18 Estudios de cohorte - prospectiva
Exposición Enfermedad - resultado Si (?) Investigador No (?) por ej, Valores HAM por ej, resultado del embarazo Cohorte retrospectiva o

19 Ejemplo de una un cohorte prospectiva
El valor predictivo de la hormona Anti-Mülleriana circulante en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que reciben citrato de clomifeno: un estudio prospectivo observacional. Mahran et al., JCEM 2013 Pacientes reclutadas prospectivamente antes del inicio del tratamiento Valores registrados de HAM Se espera hasta que los ciclos finalicen para evaluar cuántas respondieron

20 Ensayos clínicos

21 Tipos de ensayos clínicos
Randomizados vs. No Randomizados Brazo de tratamiento -- con o sin control del brazo de control Ensayo de la seguridad y efectividad de una droga o intervención

22 Ensayos clínicos Fases I - IV
Fase I Ensayo de seguridad de grupos pequeños (de 10 a 15 pacientes( Fase II Estudios piloto para confirmar la efectividad de la droga (menos de 100 pacientes)

23 Ensayos clínicos Fases I - IV
Fase III Grupos grandes de pacientes para confirmación estadística del efecto y la incidencia de los efectos colaterales (>100 pacientes) Fase IV Estudios de post comercialización, sintonía fina, ajustes y nuevos hallazgos infrecuentes o extraordinarios en una población muy grande

24 Ensayos clínicos randomizados
NIVEL I Evidencia

25 Estudios controlados randomizados
Descripción: Luego de la evaluación de la elegibilidad y el reclutamiento, pero antes de que comience la intervención a estudiar, se asigna al azar la administración de una u otra de las alternativas de tratamiento en estudio

26 Estudios controlados randomizados
Ventajas: El ECA se considera por la mayoría la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en las políticas y la práctica de la atención sanitaria

27 Estudios controlados randomizados
Desventajas: Costos Tiempo Eventos infrecuentes adversos

28 Diseñar un estudio clínico y especialmente uno randomizado
Diseñar un estudio clínico y especialmente uno randomizado es tan fácil? se asigna al azar

29 Puede ser...

30 El protocolo del estudio
Posiblemente la parte más importante del estudio

31 Protocolo de estudio adecuado
Cuestionario de la investigación – base racional Diseño de estudio exacto Criterios de inclusión - exclusión Procedimiento de randomización, encubrimiento de la asignación, cegamiento Horario del muestreo de sangre y la supervisión Intervenciones definidas claramente

32 Protocolo de estudio adecuado
Resultados primarios Análisis estadísticos adecuados Factibilidad del estudio Administración de los datos Consideraciones éticas

33 Cuestionario de investigación e hipótesis
Simple - Una pregunta y una respuesta De acuerdo con la evidencia disponible Pregúntese: ¿Por qué éste estudio es tan valioso? ¿Puede cambiar la práctica clínica?

34 Diseño del estudio (1) Grupo paralelo Cruzado - Crossover
Cada participante se asigna a un grupo al azar, y todos los participantes reciben (o no) una intervención Cruzado - Crossover Con el tiempo, de tanto en tanto, cada participante recibe (o no) una intervención de modo azaroso

35 Diseño del estudio (2) Cluster (Grupo)
Se seleccionan grupos existentes de participantes, (por ejemplo comunidades, escuelas) para recibir o no una intervención

36 Diseño del estudio (3) Factorial
Cada participante se asigna al azar a un grupo que recibe una combinación específica de intervenciones o no intervenciones. (por ej, el grupo 1 recibe Vitamina X y Vitamina Y, el grupo 2 recibe Vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y Vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y)

37 Población a incluir… Definida claramente Fácil de reclutar De fácil seguimiento La muestra debería ser representativa (representar a la población)

38 Población poco clara... Resultados no replicables
47 estudios randomizados usando 41 definiciones de baja respuesta ovárica, para bajas respondedoras. No más de 3 ensayos usaron la misma definición. Hasta los ensayos usados para el mismo grupo de investigación usaron una definición diferente. Revisión sistemática de los estudios randomizados para el tratamiento de la baja respuesta ovárica: las bajas respondedoras: Hay luz al final del túnel? Quiénes son las mujeres de baja respuesta ovárica?

39 Procedimiento de randomización (1)
Randomización simple Randomización en bloque Lista generada por computadora

40 Procedimiento de randomización (2)
Generación de secuencias de asignación Es apropiada cuando las secuencias sirven para evitar el sesgo en la selección: se generan números al azar por computadora, una tabla de números al azar, sorteo por medio de sobres, arrojar una moneda, mezclar las cartas, tirar los dados, etc. Es inadecuada si estas secuencias pueden relacionarse con prognosis y entonces presentar sesgo en la selección: número de registro de caso, fecha de nacimiento, día, mes o año de admisión, etc. Juni P et al., BMJ 2001

41 Randomización y ocultamiento de la asignación de pacientes
Es un procedimiento para proteger el proceso de randomización de modo tal que el paciente a ser asignado no sea conocido antes de ingresar al estudio Métodos para asegurar sobres cerrados, opacos, numerados consecutivamente contenedores numerados consecutivamente randomización controlada por farmacia randomización central Juni P et al., BMJ 2001

42 Randomización y estado “Ciego" de los sujetos
Son procedimientos que evitan que los participantes del estudio, los cuidadores o evaluadores de resultados externos sepan (mediante la randomización) que intervención ha recibido Tipos Simple ciego Doble ciego Abierto

43 Control de los pacientes
Primera consulta Día de la estimulación Evaluación 1 2 3 4 6 7 8 10 Día de la HCG OPU ET OPU +   14 días ET +  35‑42 días ET +    días Ciclo Examen clínico Signos vitales y peso x Prueba de embarazo Análisis de laboratorio (laboratorio local) - Química / Hematología - FSH, LH, E2, P - HAM ECOGRAFÍA Procedimientos de Fertilización Asistida Medicación previa y concomitante Cuando se use medicación previa o concomitante (S)AEs Cuando hay eventos adversos Resumen del ciclo En la discontinuación o terminación del ciclo Estado del sujeto En la discontinuación o terminación del estudio

44 Intervenciones definidas claramente
DÍA DE LA ADMINISTRACIÓN MEDICACIÓN 1 2 3 4 5 6 7 8 10 Grupo de investigación Droga A x Droga B Grupo de referencia Droga C Droga D Ambos grupos Droga E

45 Elección de resultados primarios
Seleccionar un resultado primario Momento exacto en el cual se mide el resultado primario También pueden seleccionarse los resultados secundarios No seleccionar los resultados sustitutos, por ej, embarazo – ni ovocitos, ni embriones Juni P et al., BMJ 2001

46 Cálculo del tamaño de la muestra
Potencia: Qué tamaño de muestra se necesita? El cálculo se basa en: 80% de potencia esperada, nivel de significación P< 0,05 Reclutamiento estimado de muestra basado en la evidencia previa No arme un tamaño de muestra basándose en supuestos poco realistas Durante la formulación del protocolo, describa las estadísticas a utilizar.

47 Desarrollo del análisis estadístico
Quién será la "persona detrás de los números?" Parte crucial de cualquier ensayo clínico Análisis incorrecto = resultados incorrectos Prueba inadecuada / Test inadecuado = estudio no válido Un error estadístico puede poner en riesgo años de trabajo

48 Determinar la factibilidad de llevar a cabo el ensayo
¿Están disponibles los recursos? (financiación, personal) ¿Se puede reclutar una cantidad apropiada de pacientes? ¿Será fácil hacer el seguimiento de los pacientes? (sujetos)

49 Administración de los datos
Formularios de informe de caso (FIC CRF) Plantillas uniformes para extraer los datos

50 Consideraciones éticas
Comité de Revisión Institucional (CRI / IRB) Aprobación del CRE / ERB (Comité de Revisión Ética) Consentimientos informados Registros del ensayo Agradecimientos al auspiciante / patrocinador

51 Aprobación del CRI IRB (Comité de Revisión Institucional)
Todas las instituciones deben tener (por ley o normativa) un Comité de Revisión Institucional para evaluar si es ético llevar a cabo un determinado estudio Envíe su protocolo y espere por la aceptación antes de llevar a cabo un estudio Siga las instrucciones institucionales y explique detalladamente la base racional, la población, las intervenciones y los objetivos del estudio

52 Informe a sus pacientes adecuadamente
Informe a sus pacientes adecuadamente... Obtenga su consentimiento escrito... Información muy detallada del tratamiento (drogas, duración, procedimientos) Estándar por excelencia actual Esperanza de que el nuevo tratamiento marque una diferencia Evite los términos científicos...mántengalo comprensible (niveles de 6°- 7°- 8° grado) Lista de posibles efectos colaterales y quién asume la responsabilidad Obtenga las firmas, generalmente se necesita un testigo

53 Aceptación de las autoridades competentes nacionales
Las autoridades regulatorias son responsables de los medicamentos de uso en humanos Solamente para medicamentos o dispositivos Es ILEGAL llevar a cabo el ensayo de un producto medicinal sin tener la aprobación de las autoridades nacionales competentes

54 ¡Registre su ensayo! Luego de la aprobación del CRI / IRB correspondiente, registre su estudio en un registro de ensayos clínicos (por ej. en clinicaltrials.gov) Para la publicación, la mayoría de las revistas especializadas requieren el registro del estudio antes de llevarlo a cabo.

55 Registre su estudio en un registro público (2)
REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS Australia and New Zealand's (ANZCTR) ( Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec) ( Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) ( Clinical Research Information Service (CRiS), Republic of Korea ( Clinical Trials Registry - India (CTRI) ( Cuban Public Registry of Clinical Trials(RPCEC) ( EU Clinical Trials Register (EU-CTR) (

56 Registre su estudio en un registro público (3)
REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS German Clinical Trials Register (DRKS) ( Iranian Registry of Clinical Trials (IRCT) ( Japan's UMIN-CTR ( The Netherlands, Trialregister.nl The United States, ClinicalTrials.gov The International, ISRCTN.org Pan African Clinical Trial Registry (PACTR) (

57 Ensayos clínicos randomizados
¡Gracias!