Sistema del complemento

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1 Sistema del complemento

2 Introducción Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada por 2 factores: Uno termoestable que es el An. Otro termolábil al que se le llamó complemento. Este sistema es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil y también interviene en la defensa frente a células tumorales, es especialmente importante frente a gérmenes gram negativos que pueden ser lisados directamente por An y complemento.

3 Introducción (2) Es un sistema funcional de proteínas del suero que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática que permite una amplificación de la respuesta inmune humoral específica. Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10% de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción de proteínas de membrana. De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al sistema de control y 10 sirven de receptores a las moléculas originadas durante el proceso de activación.

4 Introducción (3) Consecuencias de la activación y fijación del complemento. Potenciar la respuesta inflamatoria. Facilitar la fagocitosis a través de la opsonización. Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis. Amplifican la RI humoral específica. Eliminación de los inmunocomplejos.

5 Nomenclatura (1) En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de los componentes del complemento utilizando métodos de diálisis. A las proteínas de la vía clásica se les llamó componentes y se designaron con la letra C seguida de un número en el orden en que fueron descubriéndose, por lo que su orden de actuación no guarda relación con su nomenclatura. En la vía clásica el orden de los componentes es el siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

6 Nomenclatura (2) Las formas activas se distinguen colocándole una barra horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i delante. Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño como a. La excepción a esto es el componente 2. Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se nombran factores y se designan con letras. Los componentes del complemento pueden ser detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la síntesis endógena de la IgM.

7 Vías del sistema complemento
Existen 3 vías: Vía clásica. Vía alterna. Vía de las lectinas. Algunos consideran una cuarta vía que es la plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y facilitaría la degranulación de las plaquetas.

8 Grupos funcionales Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
Unidad de reconocimiento. Unidad de activación. Unidad de ataque a la membrana.

9 Origen de los factores del complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor C1, properdín, FB. Bazo: C6, C8. Macrófagos: C2, C4. Tejido adiposo: FD. Fibroblastos: C2, C3, C5, C9. Riñón: C3, C4. Neumocitos: C3, C9. Células epiteliales del intestino y del sistema genitourinario: Componentes del C1

10 Vía clásica Se le llamó así porque fue la primera que se descubrió. Cómo se activa: 1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG subclases 1, 2, 3 o IgM. 2. Proteína C reactiva. 3. Proteína beta de la amiloide. Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.

11 Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1 al inmunocomplejo. El componente C1 está formado por 3 subunidades proteicas: q, r, s. que en el momento de la activación se unen entre sí por enlaces dependientes del calcio formando un complejo constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r y 2 unidades de C1s. La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra fibrilar.

12 Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe estar unido por su región globular al menos a 2 dominios de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM. Esta unión induce en él un cambio conformacional que activa una molécula de C1r, esta molécula por autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas activadas con actividad de esterasa. Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de opsonización dado que su función es ser la enzima que inicia la vía clásica.

13 Activación del C4 y C2 El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil actividad anafilotóxica. El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de los microorganismos y forma el C4bCR1. Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre. El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que tiene actividad esterásica..

14 Activación del C3 (1) La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene actividad de anafilotoxina y participa: Amplificando la respuesta inflamatoria. Aumentando la permeabilidad capilar. Produce constricción de la musculatura lisa. Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores por parte de los mastocitos. El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5. También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

15 Activación del C3 (2) Este C3b es un componente inestable y va a producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los cuales se vana a unir a distintos receptores para el complemento presentes en distintas células del SI. El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster hidrolizado y va a interactuar con los factores B y D de la vía alterna.

16 Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2 fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que es el que constituye el complejo de ataque a la membrana el cual va a adherirse a la membrana celular en un lugar diferente a donde los hace el C3b. Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8 iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco estable.

17 Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente C9 . Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9 formando un microtúbulo que va a establecer una solución de continuidad entre el medio externo de la células y el citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su consiguiente destrucción. El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación de poros en la célula.

18 Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos. Al irse estructurando cada complejo este tiene una especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar con las siguientes proteínas de la cascada. Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación de grandes números de moléculas del complemento.

19 Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica. Se activa Por polisacáridos y estructuras poliméricas similares (LPS bacterianos producidos por bacterias gram negativas). En presencia de IgA. Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo que constituye un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección, cuando aún no se han sintetizado grandes cantidades de An.

20 Vía alternativa (2) Esta vía conecta con el sistema de inmunidad natural interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en de presencia de determinadops factores se amplifica. Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones: El estado de reposo. El estado de activación.

21 Estado de reposo de la vía alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor C3 se escinde continua y lentamente dando pequeñas cantidades de C3b. El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua y da una forma activada o tioéster hidrolizado ( C3bi). Este C3bi se une al factor B y genera el complejo C3biB.

22 Estado de reposo (2) Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde al factor b en 2 fragmentos; a) Ba que queda libre. b) Bb que se une al C3bi formando el complejo C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y C3b. Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se une al factor H.

23 Estado de reposo (3) Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva convirtiéndolo en iC3b. Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c (fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor inactivo). Este C3b tiene una vida media muy corta y existen mecanismos de regulación que mantienen en bajo nivel el funcionamiento de este circuito.

24 Estado de activación o amplificación de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias, hongos o parásitos hace que los mecanismos de regulación que bloquean la amplificación del estado de reposo dejen de funcionar. A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB. Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al factor B en 2 fragmentos: Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve su adherencia a las membranas. Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que es la convertasa del factor C3.

25 Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP que es estable y que constituye la convertasa de la ruta alternativa. La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de estructura similar que circula en la sangre como dímeros o trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN. Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en 2: C3a C3b

26 Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy consigue su amplificación. Este complejo va a ser la convertasa del factor C5 de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis de los gérmenes. De aquí en adelante ocurre igual que en la vía clásica. También puede amplificar esta vía el factor C3b originado en la vía clásica, lo que indica que ambas vías estan interconectadas.

27 Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la clásica y el factor B al C2. En esta vía la activación es circular y no secuencial como en la clásica. Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas de los componentes C1, C2, C4.

28 Vía de las lectinas Es una especie de variante de la clásica . Se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. Se activa por medio de una proteína ligadora de manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar en la superficie de las bacterias. Ella se une preferentemente a los extremos de manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o glucoproteínas de la membrana de gran variedad de bacterias.

29 Vía de las lectinas (2) Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen homología con el C1r y C1s respectivamente. Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de este complejo trimolecular activa estas serin proteasas (MASP – 1 y 2). Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para producir una convertasa para el C3 que va ser la misma de la vía clásica. A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

30 Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias proteínas solubles y asociadas a la membrana, estos mecanismos tienen 2 funciones principales: Limitar o detener la activación del complemento frente a estímulos fisiológicos. Evitar la activación anormal o espontánea de este sistema sin la presencia de An y microorganismos.

31 Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r y C1s de C1q. 2. C3a: es regulado por el C3a-INA. 3. C3b es regulado por los factores H eI. 4. C4a es regulado por el C3a-INA. 5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa. 6. C5a: es regulado por el C3a-INA. 7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que este complejo no pueda unirse a membranas cercanas, 8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

32 Regulación de la amplificación de la vía alternativa
DAF ( factor acelerador del decaimiento) bloquea la asociación del factor B al C3b y así previene la formación de C3 convertasa. Además acelera la disociación de; Bb del C3b en la convertasa ya formada lo que para la producción de C3b adicional. 2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación enzimática por el factor I. Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del complejo.

33 Regulación de la amplificación de la vía alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación enzimática por el factor I. Resumiendo podemos decir que este circuito está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y la disociación de la misma.

34 Productos de activación del complemento con actividad biológica
C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual provoca inflamación. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la fagocitosis por enlaces a receptores de complemento (CR1). C5a, CAM: Son factores quimiotácticos. Además el C5a es un potente activador de neutrófilos, basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células del endotelio vascular. 4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de diferentes receptores y modulan sus funciones.

35 Funciones del complemento
Acción citolítica ( lisis de microorganismos): C5bC6C7C8C9. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la agresión): C5a Opsonización: C3b, iC3b. Aclaración de inmunocomplejos: C3b. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas. Activar fagocitos y células NK.

36 Enfermedades por defecto del complemento
Vía clásica: Déficit del C1INH produce angioedema hereditario por sobreproducción de C2b que es procinina. Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES porque al estar en déficit estos factores los complejos inmunes no se opsonizan y se acumulan y precipitan en los tejidos produciendo inflamación.

37 Enfermedades por déficit del complemento (2)
II. Vía de las lectinas: Déficit de MBL produce susceptibilidad a infecciones bacterianas en niños e inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar la vía de las lectinas. III. Vía alternativa. Déficit de los factores B y D produce susceptibilidad a infecciones piógenas bacterianas por insuficiente opsonización de las bacterias.

38 Enfermedades por déficit de los factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la membrana. c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para atacar la membrana de las bacterias gram negativas. c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis por insuficiente opsonización de las bacterias. d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.