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METABOLISMO INTERMEDIO
Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en las células y tejidos.
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NUCLEÓTIDOS MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS FUNCIONES:
Precursores de los ácidos nucleicos, ADN y ARN. Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, NADP, FAD. Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de transportadores activados como UDP-Glu, ADP-Glu y CDP- diacilglicerol. Forman parte de moléculas portadoras de Energía (ATP y GTP) y moléculas que actúan como segundos mensajeros (AMPc y GMPc). - Regulan vías metabólicas (ATP, ADP, AMP, GTP, NAD+/NADH, etc).
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NUCLEÓTIDO
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BASES NITROGENADAS
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Distribución de nucleótidos en ADN y ARN
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Digestión y absorción de ácidos nucleicos
pH ácido y proteasas desnaturalizan las nucleoproteínas Ribonucleasa pancreática Desoxirribonucleasa pancreática Fosfoesterasas Fosfatasas Nucleosidasas
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Nucleótidos (mono-, di- y tri-P) Nucleósidos Ribosa, Pur y Pyr
Nucleoproteínas Alimentos (Estómago) pH ác. Proteasas gástricas Acs. Nucleicos Proteínas Nucleasas pancreáticas e intestinales Nucleótidos (mono-, di- y tri-P) (Luz del intestino) Fosfatasas Nucleotidasas intestinales Nucleósidos Pi Nucleosidasas intestinales Ribosa, Pur y Pyr
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Biosíntesis de bases púricas y pirimídicas
Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos: las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN. La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos. Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de nucleótidos y acs. nucleicos, o los que provienen de la absorción intestinal. Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.
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RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS
SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP) AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato Productos secundarios: Fumarato y Glutamato Derivados de FH4: N10formil FH4 Dadores de Energía: ATP y GTP Ingresa una molécula de CO2 y se produce una de NADH
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Procedencia de los átomos del anillo de PURINA
GLICINA Anillo de Purina CO2 H ASPARTATO H GLUTAMINA FORMIATO
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Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato
La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común: El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) - Este se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP por acción de la enzima Pirofosfoquinasa o Fosforribosil-pirofosfato sintetasa.
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BIOSINTESIS DE NOVO NUCLEOTIDOS DE PURINA
ATP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa o Fosforribosil-PP sintetasa 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) a-D-Ribosa-5-fosfato AMP
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Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina
Glutamina Glutamato Mg+ NH2 Amido fosforribosil transferasa 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) PPi 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) H2O
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Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos
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Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos (cont.)
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N5,N10-metilen- Tetrahidrofolato
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El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.
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Esquema de la Biosíntesis de Nucleótidos Púricos
GMP AMP Inosinato (IMP) PRPP Aminoácidos Ribosa-5-P
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REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos
a-D-ribosa-5-fosfato IMP GMP AMP IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa AMP IMP Des hidrogenasa GMP PRPP GMP AMP IMP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP + GTP ATP
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El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato 7 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos (AMP o GMP), debiendo gastarse otros 2 ATP para la biosíntesis de los nucleótidos trifosfato (ATP o GTP). Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.
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Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi
VIAS DE RECUPERACION Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi Guanina + PRPP GMP + PPI Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)
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ESQUEMA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS
ADENINA Adenina fosforribosil transferasa Fosforribosil amina PRPP sintetasa PRPP amido transferasa HIPOXANTINA GUANINA
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DEGRADACION DE BASES PURICAS
AMP GMP Nucleotidasa Nucleotidasa Adenosina Guanosina Adenosina desaminasa Fosforilasa IMP Inosina Guanina Guanina desaminasa Fosforilasa XANTINA OXIDASA XANTINA OXIDASA HIPOXANTINA XANTINA ACIDO URICO
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Mayoría de peces y anfibios
Primates y humanos ACIDO URICO Urato oxidasa Algunos mamíferos, tortugas y moluscos ALANTOINA Alantoinasa Algunos peces AC. ALANTOICO Alantoinasa Mayoría de peces y anfibios 2 UREA + AC. GLIOXILICO
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ACIDO URICO AC. ALANTOICO AC. GLIOXILICO ALANTOINA 2 UREA AC. ALANTOICO
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Productos nitrogenados primarios de excreción en algunas especies
Mamíferos y primates: Del metabolismos de purinas Invertebrados terrestres Aves Uricotélicos Lagartos y serpientes Insectos terrestres (algunos ac. Alantoico y alantoína) ACIDO URICO Arañas Escorpiones Excretan GUANINA Alg. garrapatas PURINAS Cangrejos de tierra Insectos Almacenan purinas Caracoles
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BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
Primero se sintetiza el anillo de pirimidina. Requiere de Carbamil fosfato Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato Se sintetiza UTP y CTP Actúa una proteína trifuncional: CAD
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Nucleótidos de Pirimidinas
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BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO
+ HCO3 ATP Glutamina Carbamoil fosfato sintetasa II ADP O H2N-C-O-P + Glutamato Carbamil fosfato
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Formación del Carbamil-Fosfato
NH4+ Carbamil-P sintetasa I HCO3- 2ATP 2ADP + Pi 1 CO2 + glutamina + 2ATP + 2H2O carbamoil fosfato Carbamil -P sintetasa II 1 Ciclo de la Urea Síntesis de Pirimidinas
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Ciclo de la Urea Síntesis de Nucleótidos Enzima Carbamoil Fosfato Sintetasa I Carbamoil Fosfato Sintetasa II Lugar de Síntesis Matriz Mitocondrial Hepática Citosol Hepático y de otros tejidos Precursores HCO3- , NH4+, 2 ATP CO2 , Glutamina, 2 ATP Regulación + por N-Acetil Glutamina + por ATP - por UDP y UTP
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BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
Carbamil-P sintetasa . Dihidroorotato Deshidrogenas Carbamil fosfato Dihidroorotasa Orotato Aspartato L-Dihidro orotato N-Carbamil Aspartato ATCasa
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EN EUCARIOTAS LAS 3 ENZIMAS:
CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa) DIHIDROOROTASA FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL LLAMADA CAD FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA LAS 3 REACCIONES.
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BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
PRPP Orotato Fosforribosil transferasa Ribosa-P BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS CTP Orotilidato (OMP) OMP Descarboxilasa Citidilatosintetasa Glutamina UTP Quinasa Quinasa UMP Uridilato (UMP)
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REGULACION DE LA ATCasa
Velocidad de reacción Aspartato (mM)
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REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
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Recuperación de Pirimidinas
Uridina + ATP UMP + ADP Citidina + ATP CMP + ADP Timidina + ATP TMP + ADP
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Degradación de Bases Pirimidinicas
Citidina Dihidrouracilo Uridina Citosina Ribosa-1-P Desoxiuridina Acido b-ureidopropionico Uracilo Desoxiribosa-1-P b-Alanina + NH3 + CO2 Dihidrouracilo
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Biosintesis de desoxirribonucleotidos
Base Tiorredoxina (SH2) NADP+ Ribonucleótido reductasa OH Tiorredoxina reductasa Base NADPH Tiorredoxina (S-S) + H+ H
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BIOSINTESIS DE TMP CH3 Timidilato sintasa
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SIMILITUDES: DIFERENCIAS:
Entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas hay semejanzas y diferencias : SIMILITUDES: - La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de glutamina. - En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del compuesto a sintetizar En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2 C y un N2 En la formación de piridina, el aspartato provee 3 C y 1 N2 - Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos. - La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP. DIFERENCIAS: - En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace desde el comienzo en unión a ribosil fosfato. - En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es incorporado después que el anillo heterocíclico ha sido formado.
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